两种方法治疗第一、二肝门旁小肝癌的疗效及影响因素分析

陈 勇，陈祖舜，袁卫平

(广西医科大学附属肿瘤医院肝胆外科，南宁 530000)

两种方法治疗第一、二肝门旁小肝癌的疗效及影响因素分析

陈 勇，陈祖舜，袁卫平

(广西医科大学附属肿瘤医院肝胆外科，南宁 530000)

目的 探讨第一、二肝门旁原发性小肝癌在B超引导下行经皮肝穿刺射频(PRFA)联合治疗的疗效及影响因素。方法 回顾性分析该院2008年1月至2012年6月肿瘤位于第一或第二肝门旁、≤5cm、临床或病理证实为原发性肝癌行PRFA联合经肝动脉化疗栓塞术(TACE)或无水酒精注射术(PEI)治疗的60例患者的资料。对患者术后疗效进行随访，对预后影响因素进行单因素及Cox模型多因素分析。结果 76.7%患者术后天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)明显升高，所有患者术后胆红素均未见明显升高，均无胆管狭窄、胆漏、肝脓肿，肝内出血等严重并发症出现。甲胎蛋白(AFP)阳性患者转阴率为72.1%。术后1个月复查CT/MRI得到第一、二肝门旁肿瘤完全消融率为91.8%(56/61)；术后1、3、5年无瘤生存率为81.7%、46.7%和33.3%；术后1、2、3、5年生存率为91.7%、80.0%、61.7%和34.9%；Cox模型多因素分析提示对患者术后生存率有影响的独立因素为肝功能Child-Pugh分级、是否联合TACE治疗、肿瘤数目、肿瘤直径。结论B超引导下行PRFA联合TACE或PEI治疗第一、二肝门旁小肝癌是可行且疗效确切的治疗方案。

小肝癌；肝门旁；导管消融术；经肝动脉化疗栓塞术；无水酒精注射术

原发性肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，具有病死率高、进展快、易复发等特点。虽然手术切除已作为肝癌治疗的金标准，但临床上仅有5%～20%的患者具备手术切除治愈的可能[1]。射频消融自20世纪90年代后期应用于临床以来，经过10多年的发展，以创伤小、效果确切、并发症少、易于操作等优势，已成为非手术治疗肝癌的重要手段之一，尤其在治疗小肝癌上，其远期疗效能与手术治疗相媲美[2]。对于第一、二肝门旁的小肝癌，肿瘤位于肝脏中央部位，手术切除难度大、创伤大、肿瘤切缘近、复发率高、预后较差。目前临床上常采用经皮肝穿刺射频(PRFA)治疗作为主要的治疗手段，但由于其位置特殊，大血管纵横交错且有胆管伴行，使术中风险、术后并发症、术后肿瘤残留率、复发率都较其他部位肿瘤要更高。笔者就本院2008年1月至2012年6月在B超引导下行PRFA联合经肝动脉化疗栓塞术(TACE)或无水酒精注射术(PEI)治疗的60例第一、二肝门旁小肝癌患者的治疗情况进行讨论分析，相关结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集本院2008年1月至2012年6月在B超引导下行PRFA联合治疗肝门旁小肝癌患者60例。选入标准:(1)经临床影像学或病理检查证实为原发性肝癌，且无远处脏器转移；(2)肝门旁肿瘤定义为离第一或第二肝门区大血管(门静脉、肝静脉或下腔静脉)距离小于或等于1cm的病灶；(3)多发肿瘤患者，肿瘤数目小于或等于3个且最大直径小于或等于5cm。其中复发患者24例，无手术史患者36例；男53例，女7例；年龄30～78岁，平均49.87岁；44例患者有肝炎病史，36例患者有肝硬化；33例患者为单发肿瘤，24例患者有2个肿瘤，3例患者有3个肿瘤，其中1例患者第一、二肝门旁各1个肿瘤，其余患者肝门旁均只有1个肿瘤。总共有病灶90个，肝门旁病灶61个，其中21个病灶位于第一肝门旁，40个病灶位于第二肝门旁；肝门旁病灶直径1.2～5.0cm,平均2.966cm，≤3cm的32个，>3cm的29个。术前甲胎蛋白(AFP)阴性(≤20ng/mL)患者17例，阳性(>20ng/mL)患者43例；32例患者术前联合TACE治疗，26例患者术中或术后联合PEI治疗，2例单纯PRFA治疗。术前41例患者肝功能Child-Pugh分级为A级，19例患者为B级，其中1例术前肝功能为B级患者，入院时肝功能为C级，经护肝、补充清蛋白等支持治疗后，肝功能改善为B级。

1.2 设备 日立二郎神彩超HIVISIONAvius：美国GELOGIQ9超声仪；美国Valley公司生产Cool-tipTM系统，单束ACT2020、ACT2030射频针，最大输出功率200W,单次消融3～5cm，每次自动消融12min。

1.3 方法 根据患者彩超、CT或MRI检查提示，评估患者病灶的大小、位置、毗邻关系、穿刺路径，而决定患者的具体的治疗方案。(1)对于肿瘤较小，血供不丰富，与周围血管毗邻关系良好，术前评估行单纯射频治疗可完全消融的患者，术前未联合TACE治疗：在B超引导下，经导向器定位，尽量将电极针与血管保持平行或交错进针，并靠近血管一侧远离胆管一侧，避免直接损伤血管或胆管，并在消融范围确保安全的条件下尽量靠近血管壁一侧，以便能够完全消融肿瘤。依次开动冷循环泵和射频治疗仪，保持针尖温度在20 ℃左右，功率在150～100W，循环泵的流量80mL/min，自动射频消融12min，术中B超随时探查消融范围情况。根据肿瘤大小、位置及术中B超探查消融范围情况，可调整射频针位置进行分层多点叠合消融，以达到消融范围覆盖肿瘤外5mm以上。治疗结束时，针道加热至80～90 ℃，维持10s，烧灼针道。(2)对于肿瘤较大且血供丰富的患者，术前1～2周联合TACE治疗：局部麻醉下，取右股动脉穿刺点，穿刺成功，置动脉鞘，将肝导管置入腹腔干先行肝右动脉造影，根据术中造影情况，选用常规导管或微导管经肝动脉至肿瘤供血血管，予洛铂或顺铂行灌注化疗，碘化油混合乳剂2～20mL行血管栓塞。(3)对于肿瘤与血管或胆管紧密相邻，术前评估在确保安全性的前提下肿瘤难以完全消融或术后复查彩超/超声造影(CEUS)发现病灶残留的患者，术后行PEI补充治疗：在B超引导下择点定位，2%利多卡因局部麻醉，通过5.0MHz凸阵穿刺探头引导，用18G×20CM穿刺针，注射无水酒精4～15mL，后退针至近肝表面处予2%利多卡因局部麻醉1mL封闭后拔针。隔日复查B超，可选择行多次PEI补充治疗。典型案例见图1～3。

1.4 术后临床观察及检查 术后常规饮食，心电监测4h，卧床6h以上。观察患者是否出现术后并发症。术后复查血常规、肝肾功能、AFP。术后48h行彩超/CEUS检查，评估是否仍有残留病灶。

A：术前CT动脉期;B：术前CT静脉期。

图1 下腔静脉及肝右静脉旁肿瘤射频术前CT检查

A：术前B超探查;B：术后B超探查。

图2 射频术前、术后B超探查对比

图3 射频术后1个月复查CT

1.5 术后随访 术后定期复查及随访，监测患者血清AFP水平、射频灶变化及射频相关的远期并发症。根据欧洲肝病治疗研究组织(EASL)的标准，术后1个月复查CT/MRI检查，评估肿瘤是否完全坏死[3]。以术后复查CT/MRI发现局部复发或肝内新发病灶为射频术后复发。

1.6 统计学处理 应用统计软件SPSS11.0计算第一、二肝门旁病灶的完全坏死率及射频术后1、3、5年的无瘤生存率；以射频术后至死亡日期或最后一次随访日期为截止日期，以月为单位计算患者1、2、3、5年的生存率；根据相关报道及本科经验筛选可能影响预后的12项因素，采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验对各项因素进行单因素分析，对具有统计学意义的因素采用Cox模型进行多因素分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 术后疗效观察 1例术前肝功能Child-PughB级患者术后肝功能降至C级，考虑其入院时肝功能为Child-PughC级，肝硬化严重，耐受能力较差所致，其余患者肝功能均未见明显变化。46例(76.7%)患者术后出现天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)明显升高，所有患者术后胆红素均未见明显升高，均无胆管狭窄、胆漏、肝脓肿，肝内出血等严重并发症出现。19例(31.7%)患者术后出现发热症状，27例(45.0%)患者术后有局部疼痛症状，5例(8.3%)患者术后有恶心、呕吐症状,1例(1.7%)患者术后出现呃逆，经对症支持治疗3～5d后，症状均明显好转。术后复查彩超/CEUS，发现7例患者有病灶残留，经1～5次PEI补充治疗后，复查B超/CEUS均未见残留灶。

2.2 随访结果 60例患者术后均定期复查及随访，随访截止日期为2015年8月，生存时间为6～83个月，中位生存时间为41.5个月。72.1%(31/43)患者AFP转阴，9例(20.9%)患者AFP明显降低，3例(7.0%)患者AFP无明显变化或升高。术后1个月复查CT或MRI提示第一、二肝门旁61个病灶完全消融率为91.8%，其中第一肝门旁21个病灶的完全消融率为90.5%，第二肝门旁40个病灶的完全消融率为92.5%，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。患者术后1、3、5年无瘤生存率为81.7%、46.7%和33.3%； 1、2、3、5年生存率为分别为91.7%、80.0%、61.7%、34.9%。

表1 第一、二肝门旁肿瘤消融情况

2.3 影响因素分析

2.3.1 单因素分析 性别、年龄、肿瘤位置、有无肝炎史等4项因素对生存期的无影响(P>0.05)；而肝功能Child-Pugh分级、是否有肝硬化、术前AFP值、肿瘤数目、肿瘤直径、是否联合TACE治疗、是否联合PEI治疗、是否有手术史等8项因素对生存期有影响(P<0.05)。见表2。

表2 影响预后的单因素分析

续表2 影响预后的单因素分析

2.3.2 多因素分析 对单因素分析中有统计学意义的8项因素进行Cox模型多因素分析，结果提示：肿瘤直径、肿瘤数目、是否联合TACE治疗、肝功能Child-Pugh分级为影响预后的独立因素。见表3、图4。

表3 影响预后的多因素Cox模型回归变量表

A：肿瘤数目；B：肿瘤直径；C：是否联合TACE；D：肝功能Child-Pugh分级。

图4 不同影响因素生存曲线

3 讨 论

射频消融是一种热凝固疗法，通过插入肿瘤组织的电极针尖端产生高频交流电，使局部温度高达90～120 ℃，高温使射频针周围肿瘤组织出现凝固性坏死，对于第一、二肝门旁靠近大血管或胆管的肿瘤，容易因为“热沉效应”而导致肿瘤消融不完全，或因为过于靠近胆管、血管而造成术后胆管狭窄、胆漏、肝内感染、肝内出血等严重并发症。相对于肝内其他部位的肿瘤，第一、二肝门旁肿瘤射频治疗的难度大、风险高。本组61个肿瘤第一、二肝门旁病灶经射频联合TACE或PEI治疗后的完全消融率为91.8%(56/61)，且术后无严重并发症的发生，其疗效与报道[1,4]的肿瘤完全坏死率89.7%和90.9%相近。

对于第一、二肝门旁的病灶，笔者认为术前通过CT/MRI对病灶位置、大小、血供、毗邻关系的了解及术中进针路径的选择是至关重要的。在选针和布针方面，与钱超文等[5]学者的观点一致，采用冷循环系统单束针进行射频治疗。因为它是直线型、无需撑开，在B超引导下比较容易布针，消融范围较易控制，不易直接损伤血管、胆管，尤其对于肝门旁肿瘤具有一定的优势[6]。进针方向尽量与血管走行方向保持平行或交错，对于第一肝门旁病灶，因胆管内胆汁流速缓慢、热沉降效应弱易受热损伤，射频针进针方向应尽量靠近血管一侧远离胆管一侧。肿瘤较大者采用调整进针角度及分层多点叠合消融。操作过程中在保证消融的安全性和精确性前提下，扩大消融的安全范围，切勿为追求完全消融而过于靠近血管或胆管，造成血管、胆管的损伤。

对于肿瘤较大、血供丰富、多发病灶的患者，射频术前联合TACE治疗，通过栓塞肿瘤供血动脉及周边血管，减少RFA治疗过程中的热量流失，提高消融有效温度，温度升高条件下肿瘤细胞对化疗药物更加敏感，能够有效提高肿瘤的完全消融率，改善预后[7-10]。本组术前联合TACE治疗的32例患者的肝门旁肿瘤完全消融率为90.6%(29/32)，与文献[11-12]报道的关于射频联合TACE治疗小于或等于5cm小肝癌完全消融率相近。

常规超声在评估射频术后病灶是否残留过程中，易受气体、体型、病灶部位的影响，不能准确判断肿瘤治疗后的坏死情况。据文献报道[13]CEUS对肝癌射频术后坏死情况的敏感性、特异性、准确性与增强CT一致，本组患者术后48h常规行CEUS，评估是否有病灶残留。根据报道[14-15]，射频联合PEI治疗，能有效扩大肿瘤范围，提高肿瘤完全坏死率。本组患者中对于毗邻血管，术前评估难以完全消融的19个病灶及术后复查B超/CEUS发现有残留的7个病灶，行1～5次PEI补充治疗。联合PEI治疗的26个肝门旁病灶的完全消融率为88.5%(23/26)，未联合PEI治疗的35个肝门旁病灶的完全消融率为94.5%(32/35)，差异无统计学意义(P>0.05)。

本组60例患者的1、2、3、5年生存率为91.7%、80.0%、61.7%、34.9%与文献[16-18]学者报道的射频术后或手术治疗后生存率无明显差异。根据Yang等[18]报道的非特殊部位组和特殊部位组小肝癌射频术后1、3、5年无瘤生存率分别为88.2%、55.6%、36.3%和77.9%、49.0%、38.0%，差异无统计学意义(P>0.05)，本组患者术后1、3、5年无瘤生存率分别为81.7%、46.7%、33.3%与其无瘤生存率无明显差异。通过对12项可能对预后有影响的因素进行单因素分析及Cox模型多因素分析，得出肿瘤直径、肿瘤数目、是否联合TACE治疗、肝功能Child-Pugh分级为影响术后生存率的独立因素。对于射频术后影响预后的独立因素方面，各学者的研究仍存在差异，本组研究得出的结果与学者[16,19]报道的独立影响因素稍有不同，而与Yang等[18]学者报道的独立影响因素相似，可能因各学者纳入研究的标准不一样有关。

笔者认为射频联合TACE或PEI治疗第一、二肝门旁小肝癌是可行且疗效确切的方法，其疗效与其他部位小肝癌射频治疗疗效无明显差异。但本组研究纳入病例数量较少，要得到准确的结论，尚需大量数据的验证。

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陈勇(1991-)，在读硕士，主要从事肝胆外科工作。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.36.038

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1671-8348(2016)36-5157-05

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