血清25羟-维生素D、碘营养状况与自身免疫性甲状腺病的相关性

龙 雄 陈晓铭 马育林 周智明

(南方医科大学附属小榄医院急诊科，广东 中山 528415)

血清25羟-维生素D、碘营养状况与自身免疫性甲状腺病的相关性

龙 雄 陈晓铭 马育林 周智明

(南方医科大学附属小榄医院急诊科，广东 中山 528415)

目的探讨25羟-维生素D〔25(OH)D〕水平、碘营养状况和自身免疫性甲状腺疾病(AITD)的相关性。方法通过检测380例粤中西部地区居民的空腹血清25(OH)D水平、甲状腺功能、甲状腺自身抗体、尿碘等相关指标等，并比较25(OH)D缺乏患者治疗后相关指标的差异，分析血清25(OH)D、碘营养状况对AITD发病的影响。结果Graves病(GD)组、桥本甲状腺炎(HT)组25(OH)D3水平显著低于健康对照组(P<0.05)。GD组血清25(OH)D3水平与促甲状腺激素受体抗体(TRAb)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)呈显著负相关，与促甲状腺激素(TSH)呈显著正相关(P<0.01，P<0.05)。HT组血清25(OH)D3水平与抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、TSH呈显著负相关，与FT3、FT4呈显著正相关(P<0.01,P<0.05)。在GD组应用甲巯咪唑和HT组应用左甲状腺素的基础上加用活性维生素D连续治疗3个月后，GD组TRAb抗体水平明显降低，HT组TGAb、TPOAb抗体水平也明显降低(均P<0.05)。GD组和HT组尿碘中位数均较对照组高。尿碘高的AITD患者25(OH)D3水平缺乏更明显(P<0.05)。结论AITD初发患者伴低维生素D水平，其中尿碘高的AITD患者25(OH)D3水平缺乏更明显。补充活性维生素D可降低其自身抗体水平。

自身免疫性甲状腺疾病；25羟-维生素D；尿碘

自身免疫性甲状腺疾病(AITD)包括Graves病(GD)和桥本甲状腺炎(HT)。其发病主要由于自我免疫耐受机制的破坏，分泌大量抗甲状腺自身抗体,触发甲状腺内自身免疫反应。研究显示活性维生素D缺乏可诱发多种自身免疫性疾病的发生，补充1,25(OH)2-D3可预防和治疗1型糖尿病及多发性硬化等多种自身免疫性疾病〔1〕。但维生素D与AITD的相关性报道较少，且针对AITD的治疗除针对甲状腺功能外无特殊的方法。另一方面，碘是AITD的重要诱因，但不同碘量摄入地区与AITD发病关系仍未完全明确。维生素D与碘营养状况两种环境因素对AITD的影响未见研究报道。本研究探讨25羟-维生素D〔25(OH)D〕水平、碘营养状况和AITD发病的相关性。

1 对象与方法

1.1对象 选取2014年7月至2016年3月在小榄人民医院、广东医学院附属医院初诊的AITD患者180例，符合内科学AITD的诊断，排除合并甲状旁腺疾病、肝肾疾病、妊娠、其他免疫性疾病、未服维生素D及糖皮质激素等患者。其中GD组90例，男33例，女57例，平均年龄(42.1±8.6)岁，HT组90例，男35例，女55例，平均年龄(44.2±8.2)岁，200例正常体检健康者为正常对照组，男78例，女122例，平均年龄(46.8±7.9)岁。受试者均抽取外周抗凝静脉血，检测血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)，游离甲状腺素(FT4)，促甲状腺激素(TSH)，促甲状腺激素受体抗体(TRAb),抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)，抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)，尿碘浓度。将GD、HT组中血清25(OH)D3低于正常值范围下限(即<18 ng/ml)的患者再分为GD1组、GD2组、HT1组和HT2组。GD1组50例，男14例，女36例，平均年龄(41.8±9.7)岁，仅用甲巯咪唑治疗；GD2组30例，男11例，女19例，平均年龄(41.6±7.8)岁，用甲巯咪唑加活性维生素D,即骨化三醇 (0.25 μg/d)治疗3个月；HT1组46例，男11例，女35例，平均年龄(44.4±5.6)岁，仅用左甲状腺素治疗；HT2组26例，男9例，女17例，平均年龄(44.3±7.9)岁，用左甲状腺素加骨化三醇软胶囊(0.25 μg/d)治疗3个月；检测患者血清25(OH)D3、TRAb、TGAb、TPOAb、FT3、FT4、TSH。

1.2主要试剂与仪器 FT3、FT4、TSH、TRAB、TGAb、TPOAb的检测仪器为Roche Cobase 601免疫分析仪，参考范围:FT3 3.1～6.8 pmo1/L,FT4 12～22 pmol/L，TSH 0.27～4.2 μIU/ml，TRAB 0 ～1.75 IU/L，TGAb 0～115 IU/ml,TPOAb 0～34 IU/ml。诊断标准:25(OH)D<18 ng/ml为维生素D缺乏。尿碘水平>300 μg/L为高碘摄入。

1.3方法 资料采集：基本资料包括年龄、性别、家族史、是否复发、治疗情况、甲状腺肿大情况及等级、是否突眼、家族史情况等。受试者清晨空腹抽取外周抗凝静脉血5 ml，4 h内分离血清，用电化学发光法检测TSH、FT3、FT4、FT3、FT4，化学发光免疫法测定TGAb、TRAb、TPOAb。同时检测空腹血清25(OH)D水平等相关指标。尿碘的测定-砷铈催化分光光度法。

1.4统计学处理 应用SPSS19.0软件进行t检验、Pearson相关分析。

2 结 果

2.1各组25(OH)D3比较 GD组、HT组25(OH)D3水平〔(11.73±4.98)ng/ml、(15.90±6.87)ng/ml〕均显著低于对照组〔(19.39±10.28)ng/ml〕(P<0.05)。GD组与HT组相比无显著差异(P>0.05)。

2.2GD组25(OH)D3与TRAb、FT3、FT4、TSH的相关性 GD组血清25(OH)D3水平与TRAb〔(9.05±5.43)IU/ml〕、FT3〔(11.89±6.78)pmol/L〕、FT4〔(28.76±10.32)pmol/L〕呈显著负相关(r=-0.534,-0.567,-0.677，均P<0.01)，与TSH〔(0.69±0.31)mIU/L〕呈显著正相关(r=0.345，P<0.05)。HT组血清25(OH)D3水平与TGAb〔(324.77±256.89)IU/ml〕、TPOAb〔(108.56±87.41)IU/ml〕、TSH〔(9.78±4.31)mIU/L〕呈显著负相关(r=-0.545,-0.657,-0.089,P<0.01,P<0.05)，与FT3〔(3.25±1.67)pmol/L〕、FT4〔(6.06±2.38)pmol/L〕呈显著正相关(r=0.547,0.145,P<0.01,P<0.05)。

2.3应用不同药物治疗前后各相关指标的比较 治疗3个月后，GD1及HT1组分别有5例及4例患者因未及时随诊调整药物剂量致其甲状腺功能明显异常而退出试验。GD2、HT2组分别有4例及5例患者因未规律服骨化三醇而退出试验。GD2组血清25(OH)D3水平〔(18.78±3.45)ng/ml〕明显高于GD1组〔(15.78±3.76)ng/ml〕(P<0.01)，而TRAb抗体水平〔(1.78±1.76)IU/L〕明显低于GD1组〔(3.14±2.98)IU/L〕(P<0.05)；HT2组血清25(OH)D3水平〔(18.94±3.72)ng/ml〕显著高于HT1组〔(17.48±4.76)ng/ml〕(P<0.01)，TGAb、TPOAb抗体〔(104.56±13.46)IU/ml、(34.54±7.75)IU/ml〕明显低于HT1组〔(142.14±27.65)IU/ml，(56.14±18.85)IU/ml〕(均P<0.05)。

2.4AITD患者中尿碘水平与25(OH)D3水平的关系 尿碘水平<100 μg/L 25(OH)D3水平为(14.90±7.07)ng/ml，100～300 μg/L为(13.46±6.52)ng/ml，>300 μg/L为(11.20±4.84)ng/ml，100～300 μg/L、>300 μg/L 3个组，尿碘高的AITD患者25(OH)D3水平缺乏更明显。

3 讨 论

1,25(OH)2-D3是维生素D3在体内的活性形式，调节钙、磷代谢是其主要经典效应，研究显示它与维生素D受体后还通过影响抗原提呈细胞的分化、淋巴细胞的增殖及细胞炎性因子的分泌等多种途径来直接调节机体免疫功能，从而影响自身免疫炎性反应进程〔2〕。本研究结果提示维生素D通过调节免疫反应和甲状腺自身抗体水平影响AITD发病。研究显示维生素D与多种自身免疫疾病包括GD相关，苗巍等〔3〕发现25(OH)D缺乏者显著增加了患GD的风险， Tamer等〔4〕发现HT患者血清维生素水平比健康人群低。本研究结果与之一致，但苗巍等〔3〕的研究中25-(OH)D3水平与FT3、FT4、TSH无关，与本研究不一致，可能与人种差异、地域差异和基因型分布相关。本研究结果不但支持了补充1,25(OH)2-D3可预防和治疗多种自身免疫性疾病包括AITD的观点，也揭示了维生素D不仅作用于骨、肾、肠等经典靶器官，也作用于甲状腺器官，可预防和治疗AITD。同时也进一步说明AITD初发伴低维生素D患者补碘应慎重，尤其在广东沿海地区更应注意。维生素D水平与AITD相关的机制可能是：(1)有研究发现1,25(OH)2-D3能抑制白介素(IL)-12的产生〔5〕；(2)它还可以下调主要组织相容性抗原-Ⅱ类分子及抗原递呈细胞表面表达的协同刺激分子的表达〔6〕；(3)还可直接抑制T细胞的增殖,从而抑制T 细胞分泌IL-2和干扰素-γ，同时降低了辅助性T细胞及对B淋巴细胞的抑制作用,从而诱导B淋巴细胞分泌大量抗甲状腺自身抗体〔7〕。总之，它通过作用于CD4+T细胞及抗原递呈细胞等多方面诱导免疫排斥和耐受功能，阻止自身免疫反应进展〔8〕。

本研究为优化粤中西部沿海碘超量地区的AITD防治方案提供新思路与新方法，降低持续攀升的甲状腺疾病的发病率。粤中西部沿海地区AITD高发，在维生素D水平低下者食用补碘盐更应慎重，补碘应该结合各个地区的特点及个人条件不同而采取针对性的补碘方法，以达到最合适的效果。维生素D作为一种新型的内分泌-免疫调节剂，虽然有助于抑制 AITD患者的体液免疫功能紊乱，但尚未广泛用于治疗AITD，另外量化在维生素D水平缺乏的AITD患者的加碘盐剂量还有待于进一步大样本研究。补碘应该结合各个地区的特点及个人条件不同而采取针对性的补碘方法，以达到最合适的效果。

1Kriegel MA，Manson JE，Costenbader KH. Does vitamin D affect risk of developing autoimmune disease a systematic review〔J〕.Semin Arthritis Rheum，2011;40:512-31.

2Arnson Y,Amital H,Shoenfeld Y.Vitamin D and autoimmunity:new aetiological and therapeutic considerations〔J〕.Ann Rheum Dis,2007;66(9):1137-42.

3苗 巍，马 洁，郭 锐.血清25羟-维生素D与格雷夫斯病相关性研究〔J〕.中国实用内科杂志,2013;33(5):394-5.

4Tamer G,Arik S,Tamer I,etal.Relative vitamin D insufficiency in Hashimoto′s thyroiditis〔J〕.Thyroid,2011;21(8):891-6.

5Staevs-Vieira TP,Freedman LP.1,25-dihydroxyvitamin D3 inhibits IFN-gamma and IL-4 levels during in vitro polarization of primary murine CD4+T cells 〔J〕.J Immunol,2002;168:1181-9.

6Mangan PR,Harrington LE,O′Quinn DB,etal.Transforming growth factor-beta induces development of the T(H) 17 lineage〔J〕.Nature,2006;441(7090):231-4.

7van EE,Mathieu C.Immunoregulation by 1,25-dihydroxyvitamin D3:basic concepts〔J〕.Steroid Biochem Mol Biol,2005;97(1):93-101.

8任建青,吴云川.糖尿病前期干预现状分析〔J〕.上海中医药杂志,2014;47(3):87-8.

〔2017-03-11修回〕

(编辑 李相军)

中山市科技计划项目(2014A1FC088)

龙 雄(1978-)，男，副主任医师，主要从事内分泌研究。

R4

A

1005-9202(2017)17-4362-02；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.17.094