感染性心内膜炎的抗感染治疗与进展

马小军， 杨文杰

感染性心内膜炎的抗感染治疗与进展

马小军1， 杨文杰2

心内膜炎，感染性； 治疗，抗感染； 心脏内植入装置

感染性心内膜炎（infective endocarditis， IE）是由病原微生物引起的心内膜和/或心瓣膜的炎症性疾病，其发生率高，据流行病学研究报道年发病率约有1.50～4.95例/10万人，死亡率高达14%～46%[1]。不过，近年来在该病的分类和诊断，新型药物如达托霉素对IE的疗效研究、手术治疗指征及时机掌握的更新、预防性抗生素的合理选择等方面出现了很多有价值的原创研究和报道，本综述旨在系统回顾这些文献的基础上，对IE诊治提供基于较高循证水平上的建议。

1 IE诊断

目前IE主要根据感染部位及是否植入心脏材料或器械而分为：左侧自身瓣膜IE、左侧人工瓣膜IE、右侧IE和心脏植入装置相关IE。另外根据感染来源也分为：社区获得性IE、医疗相关性IE和经静脉吸毒者的IE。这些新分类提出的原因一方面在于流行病学上的变化，即风湿性心脏瓣膜病患者数量减少，以及人工瓣膜、老年退行性瓣膜病变、静脉吸毒和使用心脏装置等促发因素在人群中出现比例上升，另一方面主要在于这些类型IE的治疗方案存在差异。

IE诊断主要采用杜克（Duke）改良标准，该标准以组织病理检查、血培养、超声心动图及临床症状和体征等为判断基础，其诊断灵敏度在随访末期可高达80%，但由于相当一部分患者早期症状或体征如发热、心脏杂音等均不典型以及缺乏特异性，加之血培养阳性率偏低，IE早期诊断率较低。目前IE的常用检查方法有实验室、影像学和微生物学以及病理学检查。其中超声心动图和血培养仍是诊断IE的2个标准，术中血培养和组织病理及组织培养水平是同样值得关注的诊断方法及术后抗生素疗程重要判断依据。

1.1 实验室检查

感染相关的常规检查方法以及生物标志物如血常规、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、抗链球菌溶血素O（ASO）、G试验、GM试验等对IE的诊断特异性非常低。

1.2 影像学检查

1.2.1超声心动图 对怀疑IE的患者，应尽快完成超声心动图检查，这包括经食管超声心动图（TEE）和经胸超声心动图（TTE）。TTE可作为常规方法，不过对TTE阴性而高度疑似IE的病例，应行TEE进一步明确。即使阴性且不能完全排除IE，应在3～5 d后再次行TTE检查。另外，通过超声心动图还可发现瓣膜退行性病变、风湿性心脏瓣膜病、细菌性心内膜炎所致的瓣膜钙化灶及一些免疫疾病所致的瓣膜受累，比如系统性红斑狼疮患者常伴发Libman-Sacks心内膜炎，Libman-Sacks赘生物是其特征性病变，且赘生物常见于二尖瓣，多为团块状，活动度小。需要重视的是针对某些疾病如金黄色葡萄球菌、念珠菌血症，建议对患者行常规超声心动图进行IE筛检，时机选择在血培养阳性后1周，因为这些菌血症可导致IE，其后果可能是灾难性的[2]。

超声心动图诊断IE有3个主要标准：赘生物、脓肿或假性动脉瘤、人工瓣膜裂开。TTE诊断自体和人工瓣膜上赘生物的灵敏度分别为70%和50%，TEE的诊断灵敏度分别为96%和92%。两者的特异度均约为90%。但是，对于有血管病史、赘生物较小（＜2～3 mm）、近期有栓塞及人工瓣膜手术的病例，赘生物可能较难分辨。Sanchez-Enrique等[3]报道了1例超声心动图上发现有二尖瓣赘生物的晚期胰腺癌患者，被误诊为IE并行抗菌治疗，患者最终死亡，尸检确诊为非细菌性血栓性心内膜炎。

实时三维TEE可更好显示赘生物形态和大小，Berdejo等[4]采用三维TEE评估了赘生物大小与栓塞的关系，发现该技术可更好地预测栓塞风险。Liu等[5]发现实时三维TEE可较好地评估瓣膜周围感染程度、人工瓣膜裂开和瓣膜穿孔等情况。对于瓣膜脓肿，TEE和TTE的诊断灵敏度分别约为90%和50%，特异度则均高于90%。但较小的脓肿常难以分辨，尤其是对于疾病早期、术后或人工瓣膜上的小脓肿。

1.2.2核医学 目前，核医学技术也较多地应用在IE的诊断上，通过放射性核素成像和CT的结合，核医学影像对于一些IE可疑病例，特别是心脏装置相关IE及人工瓣膜心内膜炎（PVE）可提供有效确诊依据。例如Ploux等[6]报道了10例心脏植入电子装置（CIED）并伴不明原因发热患者经过18F-FDG PET/CT检查后，发现其中6例的电极周围存在18F-FDG摄取增加现象，其SUV最高达3.8，取出装置进行电极培养后发现细菌证据从而确诊这6例患者为IE，其余4例由于18F-FDG PET/CT扫描未发现18F-FDG摄取增加，其起搏装置仍留于体内，随访期间亦无明显IE体征。另据报道，SPECT/CT对心脏植入电子装置相关感染的诊断敏感度可高达94%[7]。因此，对于难以诊断的CIED感染，采用18F-FDG PET/CT和WBC SPECT/CT等影像学方法对诊断的帮助价值值得临床高度重视。

对于怀疑PVE，如血培养结果阴性，TEE仅发现二尖瓣前叶增厚，在不确定是感染或退行性变时，可采用18F-FDG-PET/CT检查，如发现增厚的前叶处18F-FDG摄取增加，则提示感染[8]。对超声心动图不能确定的可疑PVE病例，WBC SPECT/CT强信号对瓣膜周围感染和脓肿有极佳的阳性预测值[9]。需要注意的是，术后炎性改变可导致18FFDG摄取非特异性增加，出现假阳性结果；较长期使用抗生素，也可能导致该检查出现假阴性结果。此外对于已经确诊的IE病例，18F-FDG PET/CT或可用于评估抗菌治疗效果[8]，但仍需大样本研究支持这一观点。

总之，对于那些赘生物特征不明显、亦或有赘生物形成，但难以确定是否为感染灶，超声心动图价值有限，而核医学技术则可根据其摄取增加来反映IE病理中的炎性改变，从而帮助确诊。另一方面，这些摄取增加现象在心脏肿瘤、心脏术后、血管炎等均可出现，应注意鉴别。

1.3 微生物学诊断

血培养仍是IE确诊的主要方法之一，且阳性培养和药敏结果还可为治疗方案提供依据。为证实IE的持续菌血症，取样时至少采血3次，每次间隔30 min，如难以实现，亦可间隔12 h采集标本。采血部位应为双侧外周静脉，每侧采血20 mL（需氧和厌氧各一瓶），注意严格无菌操作。对不明原因发热、且疑似IE的病例，应反复多次进行血培养以提高阳性率。血标本应在抗生素治疗开始前采集。对已接受抗菌药物治疗，病原体不明的疑似心内膜炎患者，如患者病情平稳，可考虑停用抗生素并复查血培养。对于手术患者，术中血培养、切除的瓣膜培养对诊断、抗菌药物选择及疗程具有决定意义[10]。不过，血培养大多需48 h以上才能鉴定病原菌，对于部分苛养菌所需培养时间可能更长。近期La Scola等[11]开展的基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱法（MALDI-TOF MS）可缩短24 h左右的培养时间，对葡萄球菌的正确识别率可达76%，但该方法对复数菌株及草绿色链球菌的识别率偏低。

另一方面，仍有高达31% IE病例血培养呈阴性结果，此时如果临床怀疑IE，应结合地方病特点，进行多种检查，防止漏诊，如某些病原体特异抗体检测的血清学检测方法[12]，在2015欧洲心脏病学会（ESC）IE管理指南中，贝氏柯克斯体抗1期 IgG 的滴度＞800已经被Duke标准作为IE的主要诊断标准。

1.4 组织病理学检查

诊断IE的金标准是切除的瓣膜组织病理检查结果。其组织切片上多为纤维蛋白、病原微生物和巨噬细胞等炎性细胞浸润，赘生物中发现病原微生物即可确诊。另外，这些组织学发现可随症状出现时间的不同而有所变化，如坏死一般在IE症状出现1周内，肉芽组织则见于IE症状出现1周后。对于IE术后患者，理论上应以病理检查结果作为后续抗菌治疗的指导。在IE术后抗菌治疗疗程的制定上，对于瓣膜培养阴性的病例，2周可以满足治疗需要[13]，并不需要千篇一律地进行4～6周的抗菌治疗，这可以有效减少抗菌药物的消耗，也有助于控制细菌耐药性。

总体上，IE诊断基于Duke改良标准，该标准对PVE和起搏器、除颤器等心脏装置相关感染诊断的价值值得商榷，这些病例中有高达30%患者超声心动图结果难以发现赘生物或难以判断，需配合诸如MRI、18F-FDG PET/CT、SPECT/CT等方法帮助诊断，不过，还没有研究明确指出使用了人工瓣膜或起搏器相关装置的患者在行MRI检查时的相关临床安全性，因此，MRI在这些患者中的临床应用还需谨慎。在最新的2015年ESC的IE管理指南中，也建议将心脏CT中瓣膜旁病变，或者18FFDG PET/CT或SPECT/CT检测人工瓣膜植入3个月后瓣膜周围是否有异常摄取作为一个主要诊断标准，而影像学发现栓塞或感染性动脉瘤也可视为次要标准。

2 IE治疗

2.1 总体治疗原则

手术治疗仍是满足手术指征患者的首选；内科抗菌治疗应遵循首选杀菌剂、足量、保证血药浓度和疗程等原则。对于耐药菌，应根据药敏结果调整抗生素、延长治疗时间（6周）、联合用药。对于PVE治疗，抗菌治疗至少6周，而自体瓣膜心内膜炎（NVE）治疗2～6周即可（特殊微生物感染需延长抗菌治疗时间），但是对于需要行人工瓣膜置换的NVE，术后抗菌原则应根据NVE而非PVE（结合赘生物药敏结果）。且无论是NVE还是PVE，抗菌药物治疗时间应从血培养阳性转阴后开始算起。

2.2 IE抗菌药物治疗

对大多数致病菌如链球菌等的抗菌治疗，可按照2015年ESC IE管理指南制定具体治疗方案。近来，金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌等引起的IE发病比例升高，心脏植入性电子装置相关IE也报道颇多，且后果更为严重。

对于MRSA所致IE，目前可选药物仅有（去甲）万古霉素、替考拉宁和达托霉素。国外已有不少研究报道在一些IE患者中，万古霉素对MRSA的MIC有明显增高（4～8 mg/L），并分离出万古霉素高度耐药的金黄色葡萄球菌；而且即使对万古霉素敏感（万古霉素MIC≤2 mg/L）的金黄色葡萄球菌，亦与较高的死亡率相关[2]。因为敏感株（万古霉素1 mg/L≤MIC≤2 mg/L），其谷浓度要求也高达15～20 mg/L，以至于某些患者因很难达到治疗浓度而导致治疗失败。

近年上市的环脂肽类抗生素达托霉素为革兰阳性球菌治疗预后带来了很大改观。其作用机制独特，杀菌时间短，对MSSA、MRSA、肠球菌、VRE所致IE，达托霉素均被作为首选推荐或作为补救治疗选择，其临床安全性也得到广泛证实。Fowler等[14]评价了达托霉素治疗金黄色葡萄球菌所致菌血症及IE的疗效，结果表明达托霉素对金黄色葡萄球菌性菌血症、MSSA、MRSA及右心IE的疗效不亚于甚至优于传统方案，美国FDA基于研究结论批准使用达托霉素治疗MSSA或MRSA所致菌血症或右心IE。

近年，心脏植入性电子装置相关IE的发病率不断增加，且死亡率高，治疗上主要采用装置移除并使用长期有效、安全的抗生素。Durante-Mangoni等[15]评估了高剂量达托霉素（平均8.3 mg/ kg）治疗25例心脏植入性电子装置相关IE后的疗效，抗菌成功率达到92%，虽然其中5例患者出现肌酸激酶升高，但未发现其他严重不良事件。Tascini等[16]也报道了采用达托霉素对心脏植入式电子装置相关IE的良好疗效。在9例患者中，1例患者在取出装置1 d后因腹主动脉瘤死亡，其余8例均成功治愈。

对于左心IE、PVE的治疗，达托霉素同样表现出良好疗效[17-18]。需要注意的是，对这些感染，使用达托霉素时，需要维特高剂量以确保疗效，也可与其他抗菌药物联合使用以避免耐药[18]。对于一些特殊人群，如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染患者，达托霉素对革兰阳性菌感染的疗效同样确切[19]。

高剂量达托霉素治疗IE的临床安全性是明确的。Durante-Mangoni等[20]在102例伴有多种合并症的重症IE患者（包括左侧心内膜炎和人工瓣膜感染）中对高剂量达托霉素的骨骼肌、肾脏、肝和肺部的毒性进行了全面评估，除发生3例嗜酸细胞性间质肺炎外，均无明显不良事件，因此，高剂量达托霉素即便在伴有多种合并症的重症IE患者中也可安全使用，但需要对嗜酸细胞进行监测。达托霉素在儿童和青少年IE患者的治疗安全性同样得到肯定[21]。

其他一些药物也被报道用于治疗IE。Lauridsen等[22]报道了利奈唑胺治疗IE的疗效不亚于传统药物（基于2009年ESC IE管理指南选择抗菌药物）的疗效。也有研究报道了与使用该药相关的一些不良事件，比如低血糖、乳酸酸中毒和急性胰腺炎三联征[23]、血小板减少、外周神经病变[24]。

2.3 IE手术治疗

IE手术治疗的主要目标是对感染组织的完整清除和对心脏结构的解剖重建，手术方法主要包括瓣膜修复和瓣膜置换。与瓣膜退行性变相比，IE的瓣膜病变相对复杂，大的赘生物、穿孔、脓肿甚至多种复合病变使得修复手术颇具挑战，手术修复率也相对偏低。不过，2007年的一项荟萃分析对比了IE病例中二尖瓣修复与置换的临床结局，发现前者无论是住院期间还是长期随访中都有着良好的临床结局[25]。此后，一些研究验证了较高的手术修复率及其良好的临床结局[26]。不过，这些相对较高的手术修复率及良好临床结局多是在一些高度专业化的心脏中心取得的。

强调早期手术干预是近年来手术治疗方面一大进展，IE患者进行早期手术的主要适应证包括心力衰竭、不可控感染及预防栓塞。

2.3.1心力衰竭是早期手术的指征 具体而言，对主动脉或冠状动脉性自体或PVE伴严重急性返流、卡瓣或动脉瘘导致难治性肺水肿或心源性休克病例，应行急症手术；而主动脉或冠状动脉性自体或人工心脏瓣膜心内膜炎伴严重急性返流、卡瓣或动脉瘘导致心力衰竭症状或超声证实的血流动力学紊乱则行亚急症手术指征[27]。Lopez等[28]发现心力衰竭使PVE患者住院死亡率增加了3倍，而心脏手术可降低此类人群的死亡率。Habib等[29]调查了主动脉瓣IE的手术适应证和适宜手术时机，发现那些有严重主动脉瓣破坏和先天性心脏病、感染未控制、栓塞风险高的人群采用药物治疗预后较差，应早期手术。主动脉或冠状动脉性自体或PVE伴严重急性返流、卡瓣或动脉瘘导致难治性肺水肿或心源性休克时应予以急症手术，导致心力衰竭症状或超声证实的血流动力学紊乱时应予以限期手术。

2.3.2感染未控制也是手术指征之一 局部感染未控制（脓肿，假性动脉瘤，瘘管，赘生物增大或裂开）应视为亚急症手术指征[27]。当发热持续存在，血培养持续阳性（7～10 d）且排除心脏外脓肿或其他原因时，应行手术治疗，但最佳手术时机仍不确定。近期Lopez等[30]调查了抗菌治疗后血培养持续阳性的左心IE病例的预后，发现抗菌治疗48～72 h后持续培养阳性是左心IE患者住院死亡率的独立风险因素，这或许表明，对抗菌治疗3 d后如血培养依旧阳性者，在排除其他原因后，应早期行手术干预。

2.3.3手术对于栓塞的预防价值仍存争论 对于以下情形，目前多主张亚急症手术，即主动脉或冠状动脉自体或PVE经积极抗感染治疗后仍存在永久赘生物＞10 mm、主动脉或冠状动脉自体或PVE伴赘生物＞10 mm而引起狭窄和返流且手术风险低、主动脉或冠状动脉自体或PVE伴巨大孤立性赘生物＞30 mm、主动脉或冠状动脉自体或人工心脏瓣膜心内膜炎伴赘生物＞15 mm且没有其他手术指征[27]。Kang等[31]对比了手术与传统方法对IE的疗效，认为在伴有巨大赘生物的IE病例中，早期手术组患者栓塞事件和IE复发的发生率比传统治疗组更低（3%比28%）。不过，早期手术和传统治疗组间在6个月时的全因死亡率并无显著差异。总之，手术与否应当考虑到以下几个因素：以前有无栓塞史、IE其他并发症、赘生物大小和活动度、抗菌治疗疗程，从而对手术效益和风险仔细权衡。

3 预防

IE仍然是一个高死亡率且表现多样的疾病，重视高危人群的预防非常重要。良好预防取决于对危险人群的识别及预防性抗生素的合理应用。根据最新的2015 ESC指南，对高危人群如人工瓣膜植入或用假体材料修复心脏瓣膜的患者、以前有IE病史的患者，及未治疗的紫绀型先天性心脏病或术后体内有导管等假体的患者，在接受最高危牙科手术前应给予抗菌药物预防。Pant等[32]对比了2007年美国IE预防指南实施前后的IE发病率、病原菌等差异，发现指南实施后葡萄球菌IE发病率明显上升，不过住院率和瓣膜手术率无显著差别。这一结果可能受到一些混杂因素的影响，尤其是卫生护理相关IE病例的增加，且由于微生物相关数据的缺少，很难明确这一发生率增加是预防性抗生素未能覆盖的病原菌所致，这也是最新ESC指南将预防性抗生素仍限于高危人群的原因所在。

4 结论

IE患者的管理无论是预防理念、诊断方法、新型抗菌药物和外科手术适应证及技术较过去有明显进展。近年来严格限制预防性抗生素的使用对控制细菌耐药有一定成效，但也可能会导致葡萄球菌所致IE病例增多；同时人工瓣膜等心脏手术的广泛开展、心脏植入装置的大量应用，一些特殊的、难治性IE病例也会增加。达托霉素单独或者联合其他药物治疗这些复杂IE的疗效虽显著，仍需要大样本、随机对照研究以进一步证实。而包括心脏内科医师、心脏外科医师和感染科专家的高效IE治疗团队对IE患者预后具有决定意义。

致谢上海北翱医药科技有限公司的陈鹂和汤波编辑为本文提供了医学编辑等相关辅助工作，默沙东（中国）投资有限公司对此辅助工作提供资助。

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Research advances and anti-infective therapy of infective endocarditis

MA Xiaojun, YANG Wenjie.
（Department of Infectious Disease, Peking Union Medical College Hospital,Beijing100730, China）

R542.5

A

1009-7708 ( 2017 ) 06-0713-06

10.16718/j.1009-7708.2017.06.020

1. 北京协和医院感染内科，北京 100730；2. 天津市第一中心医院感染科。

马小军（1969—），男，硕士研究生，主任医师/教授，主要从事感染性疾病、医院感染控制研究。

马小军，E-mail：xiaojun_ma@vip.sina.com。

2017-03-17 修回日期：2017-07-19