脊髓灰质炎后综合征的概念及病理生理机制①

张爱民，王玉明，宫慧明，张俊义，孙 青，张 然，李 晶

·专题·

脊髓灰质炎后综合征的概念及病理生理机制①

张爱民1，王玉明2,3，宫慧明2,3，张俊义4，孙 青2，张 然2，李 晶2

脊髓灰质炎后综合征(PPS)是患者急性感染脊髓灰质炎病毒，经过后遗症期后新发生的综合征。PPS发病率高，老年患者越来越多。PPS患者有累及肌肉的慢性神经源性损害，导致疲劳、疼痛、呼吸和睡眠障碍以及跌倒风险等，严重时影响健康状况和生活质量。PPS的发病机制有运动神经元过度负荷学说、脊髓灰质炎病毒持续存在学说等。PPS是一种相对稳定、缓慢进展的神经肌肉疾病。

脊髓灰质炎后综合征；病理生理；综述

脊髓灰质炎的应对大致经过了三个阶段：地方性阶段、流行阶段、后疫苗阶段[1]。人感染脊髓灰质炎病毒(poliovirus,PV)后，连续发生的病程也包括三个疾病阶段：急性麻痹性脊髓灰质炎、脊髓灰质炎后遗症、脊髓灰质炎后综合征(post-polio syndrome,PPS)。脊髓灰质炎让成千上万的儿童残疾，部分患者需要持续数年接受昂贵的治疗和照顾。PPS又对脊髓灰质炎后遗症患者产生极大影响[1]。这三个连续疾病从儿童到老年，时间跨度漫长，涉及到许多健康问题。

1 急性麻痹性脊髓灰质炎和脊髓灰质炎后遗症

脊髓灰质炎是PV感染引起的急性肠道传染病，曾是高致残率的流行疾病。疫苗问世前，每年超过600万儿童遭受感染，在20世纪50年代传播达到顶峰[2-3]。脊髓灰质炎病灶散在、多发及不对称，可累及大脑、中脑、延髓、小脑及脊髓，以脊髓损害为主，脑干次之，尤以运动神经细胞病变显著。脊髓灰质炎患者不仅脊髓前角运动神经元显著破坏，脊髓后角和背根神经节，以及前额叶皮层区感官区域、下丘脑、丘脑、小脑、颅神经核、网状结构、脑干也有病变，是一个弥漫性神经元疾病。脊髓灰质炎患者临床表现为急性弛缓性瘫痪，以肢体瘫痪为主要表现。

PV属于单链核糖核酸病毒科的肠道病毒C组，有三个类型：PV1、PV2、PV3。现在由于PV1和PV3引起的脊髓灰质炎新病例已经减少到每年数百例。病毒要形成持续性感染，必须要降低其细胞病变效应，即杀死或破坏感染细胞的能力，在宿主细胞内保持它的基因组一段时间，避免被宿主的免疫系统消除。有证据表明，持久的PV感染可能与PPS及重症肌无力有关[3]。

1955年开始应用灭活脊髓灰质炎疫苗。随着减毒活疫苗的推广，脊髓灰质炎发病率明显下降。世界卫生组织记录，1988年共有35万新发病例，以后全球脊髓灰质炎病例数减少99%以上，到2012年仅有新发223例。全球正处于消灭脊髓灰质炎的边缘[2-4]。但事实证明，这最后的一步并不容易[1]。

2014年，巴基斯坦、阿富汗、尼日利亚、索马里、赤道几内亚、伊拉克、喀麦隆、叙利亚、埃塞俄比亚继续出现散发新发急性病例。这些地区都有战争、饥荒、被迫迁徙的情况。尚未根除的原因有忽视常规免疫接种、口服脊髓灰质炎疫苗免疫效果差、疫苗政策不完善、WPV1和WPV3病毒传染性强、操作规范及其他因素。这种状况阻碍了预期的脊髓灰质炎根除目标[3]。

中国自1994年10月起已无本土脊髓灰质炎新发病例，2000年10月世界卫生组织证明中国本土脊髓灰质炎野生病毒传播已被阻断[5-6]。尽管如此，只要还有一名儿童感染PV，所有国家的儿童就仍有感染该疾病的危险。如果不能消灭脊髓灰质炎的传播，十年内会使全世界每年出现多达20万新发病例[7]。美国提出2014年公共卫生面临的10大挑战，第6项就是消灭脊髓灰质炎[7]。根治脊髓灰质炎是一项庞大、复杂、耗资大的计划，需要时间、人力物力支持以及制定相关政策。

急性感染脊髓灰质炎后，部分患者留有永久肢体瘫痪，称为脊髓灰质炎后遗症，残疾程度不同。脊髓灰质炎后遗症患者根据瘫痪部位及程度，可能接受各种矫形手术及康复治疗。治疗后患者可长期处于功能稳定状态，在稳定的残疾状态下生活、工作。在法国有5.5万例脊髓灰质炎后遗症患者，欧洲有70万，全世界有1500万～2000万[2]。部分脊髓灰质炎后遗症患者身体结构永久损伤和畸形，终生与轮椅、拐杖、下肢矫形器、呼吸器相伴[1]。

在西方，脊髓灰质炎后遗症患者多是老年人，而在发展中国家各个年龄段均有[3]。医学界需要增加相关知识并充分应对[3]。美国有脊髓灰质炎后遗症患者约42.6万[8]，多数年龄在65岁以上，预期寿命与非残疾人口类似。随着年龄的增长，脊髓灰质炎后遗症患者面临多重病症，行走变得更加困难，由于运动障碍或体质量增加、骨关节退变、疼痛、心肺功能等问题，可能出现PPS。

2 概念

PPS是指儿时患过急性麻痹性脊髓灰质炎的患者，其运动功能部分或全部恢复并稳定若干年(至少15年)后，再次出现新的神经肌肉症状和体征，表现为原来受累或未受累的肌肉出现新的无力或无力加重、肌肉萎缩、疲劳或疼痛、不耐受寒冷。同时，大多数患者感到功能变差，表现在日常生活活动、移动、上肢功能、呼吸量等方面存在困难。

PPS的特点完全不同于脊髓灰质炎后遗症，是一种继发性运动神经元疾病，在患者功能稳定15～30年后出现，多数在急性脊髓灰质炎后20～40年出现，平均35年[9]。随着PPS患者逐渐增加，该病征逐渐受到重视[2,10-18]。

由于20世纪50年代全球脊髓灰质炎大流行，至80年代，大量脊髓灰质炎后遗症患者相继出现新的神经功能障碍。此后，PPS患者增加，目前全世界约15万～20万人，在全球范围内均有报道[3]。PPS的发病率各国报道不一。法国PPS患者占脊髓灰质炎后遗症患者的30%～65%[19]。我国脊髓灰质炎曾有较大规模流行，后遗症患者众多，近年来PPS的报道及研究逐渐增加。目前中国尚无关于该病的流行病学资料。据研究，脊髓灰质炎后遗症患者PPS患病率20%～60%[2]，已引起高度重视，相关研究不断深入。

3 病理生理

脊髓灰质炎后遗症患者肌电图显示前角细胞损伤，表现为异常重复F波增加、F波持续性减少。F波是脊髓灰质炎前角细胞损伤引起的功能障碍的指标，且可以预测PPS的发生和进展[20]。研究还发现，PPS患者有累及肌肉的慢性神经源性损伤，可见自发电位；运动单位电位增宽、波幅增高；重用力时募集相减少、多相波增多、纤颤，正相电位逐渐变小、消失。运动神经传导速度可正常或波幅降低，感觉神经传导一般正常。肌电图显示大力收缩时峰值电压明显升高，可高出正常范围10倍；PPS患者有多个肢体神经源性受损，以下肢多见，远端肌肉重于近端，无症状的肌肉也可出现异常。下肢运动神经传导速度、感觉神经传导速度轻度减慢[2,16,18,21-23]。

PPS患者CT检查显示有节段性肌肉萎缩。一例53岁男性PPS患者，两岁患病，完全恢复将近50年，左腿萎缩3年；腿部肌电图显示神经传导正常、运动单位高幅。CT显示S1和S2水平神经支配的肌肉重度脂肪变性[24]。

PPS患者的肺功能与健康人群及没有PPS的脊髓灰质炎后遗症患者相比，最大呼吸量减低，但没有明显肺功能障碍。PPS患者可有呼吸道症状，包括劳力性呼吸困难及耐力下降，可由延髓中心受累、颅神经受累、呼吸肌功能障碍所致。关于PPS患者肺功能检查结论有争议[25]。

PPS患者的骨骼肌中前列腺素E2合成酶表达升高。前列腺素酶的表达主要在细胞和血管，前列腺素是体内炎症、发热和疼痛的一个关键介质，可以调节免疫反应，支持PPS患者免疫功能障碍假说。研究显示PPS患者的脑脊液、肌肉和脊髓有炎症表现[8-10]。前列腺素E2酶与患者的疼痛有关，有针对性药物和物理治疗可能导致疼痛减少、增加活动和功能[26]。糖皮质激素和非甾体抗炎药抑制前列腺素E2通路[25-26]。

一例男性PPS患者，童年急性脊髓灰质炎病史，后遗症累及左下肢致轻瘫，疾病没有复发或进展。患者60岁时开始有缓慢进展的四肢肌无力和萎缩。72岁时，患者肌无力发展迅速，并出现劳累后呼吸困难和吞咽困难。患者在肌无力症状发作14年后死亡。尸检结果显示脊髓前角斑块样病变，运动神经元损失和胶质瘢痕，这是原有脊髓灰质炎的病理；没有发现布尼纳小体、TAR DNA结合蛋白-43、泛素。研究认为患者的病理检查结果与肌无力发展有关[27]。

瑞典一项研究显示，PPS患者总胆固醇、低密度脂蛋白水平正常或减低，高密度脂蛋白和三酰甘油水平很低。说明PPS患者可能持续的炎症过程似乎并未导致脂质沉积和冠心病事件风险增加[28]。但也有研究显示PPS患者中高血压、缺血性心脏病、高脂血症、脑卒中的患病率较高[28]。

老年脊髓灰质炎后遗症患者功能独立程度低于年轻患者。老化及并发疾病对老年脊髓灰质炎后遗症患者的功能独立性和感知功能有负面影响。PPS新的症状会导致身体功能越来越受限，特别是行走、站立、上下楼梯和日常生活等移动性相关的活动[29]。

PPS患者的继发健康情况有疲劳、疼痛、抑郁、呼吸和睡眠障碍、跌倒风险、骨疾病、膀胱功能障碍，严重时影响健康状况和生活质量。患者在整个生命过程中，残疾和老化以复杂的方式相互作用。目前对PPS患者随着时间发展的继发健康状况仍认识不足，需要进一步研究其频率和严重程度，纵向跟踪其随时间发生和发展的过程；还需要与相应年龄组进行对照比较，把典型老化过程从PPS中分开；需要纵向研究了解继发健康情况和PPS老年人多个辅助条件的影响。这将有助于临床医生预见继发健康状况，患者更好地准备预防，并尽可能减少其负面影响[30]。

4 发病机制

尽管PPS在脊髓灰质炎后遗症患者中出现的比率较大，但其原因并不十分清楚。PPS的发病机制存在多种学说，仍无定论。

首先是神经元过度负荷学说，即残存运动神经元远端轴突变性学说。推测脊髓前角细胞在急性期被PV损伤后，残存前角细胞在恢复过程中，通过远端轴突芽生实现对邻近失神经肌肉的再支配，从而使运动单位扩大，肌力代偿性恢复。随年龄增长或肌肉负荷过重等其他原因，扩大的运动单位负担过重，远端轴突逐渐变性而出现失代偿，导致肌肉再次出现无力和萎缩。这是一个慢性过程，其中失神经支配和再支配失代偿到了剩余健康运动神经元不能再维持新出芽的程度，因此失神经支配超过神经支配[9,11-13,15,17-18]。PPS患者肌肉活检发现孤立成角的萎缩肌纤维，提示近期局部运动单位丧失，与远端轴索变性所致的形态学改变相似，支持上述学说。脊髓灰质炎后前角细胞广泛受累，病毒对脊髓前角细胞的损害较临床所见更为广泛；但脊髓前角细胞减少超过50%时临床才出现症状，故急性期瘫痪和未瘫痪的肌肉均可发生PPS，以瘫痪肌肉风险更大。脊髓灰质炎后遗症范围和持续时间都很难预测[1]。

其次是PV持续存在学说，可能是由于持续存在的潜伏病毒重新激活使运动神经元损失[9,13,15]。PPS患者活检已发现，除了肌肉萎缩和去神经支配，还有血管周围和间质炎症细胞病灶；也发现活化的T细胞，免疫球蛋白M、免疫球蛋白G抗体[18]。这些证据支持PV持续存在引起发病。

PPS的第三个发病机制可能是脊髓灰质炎幸存者的运动神经元被肠病毒感染。持续的PV感染和慢性炎症可能起致病作用。这些因素可能使脊髓灰质炎后遗症患者的神经功能和体力下降[3]。应研制抗PV的新型化合物和单克隆抗体，在最后阶段消灭脊髓灰质炎，同时也可以治疗或预防PPS。临床试验显示正常人免疫球蛋白静脉滴注治疗PPS具有可行性[3]。

近年也有人提出免疫介导学说，即自身免疫机制可能参与PPS发病[3,11,18]。

PPS其他原因仅是推测。由于老化和体质量增加，肌力减弱的肌肉力弱更加明显[31]。脊髓灰质炎急性期初始症状严重、发病年龄大、症状恢复良好、下肢瘫痪、女性和体力活动过多等，可能增加患PPS的风险[9,15,18,32]。急性脊髓灰质炎后恢复良好可能对运动神经元施加了额外压力，更可能发生PPS。

5 预后及并发症

PPS是一种相对稳定、缓慢进展的神经肌肉疾病。PPS患者多为一侧下肢肌肉萎缩及肌无力，且症状局限，极少进行性发展，总体预后相对良好[21,23,33]。少数患者因累及呼吸肌影响换气功能，延髓性麻痹出现呼吸功能异常，需机械通气辅助呼吸[16]。发生PPS后数年，多数患者肌力轻度下降，也可相对稳定无明显变化；疲劳和行动不便进展缓慢[33-34]。在没有干预的情况下，肌力每年下降1%～2%，40～60岁间下降11.22%，60～90岁间下降17.5%[10]。

PPS很少危及生命，但严重肌无力可导致并发症。①跌倒：腿部肌肉疲软容易失去平衡而跌倒，可能导致骨折及其他并发症[35]。②营养不良、脱水、吸入性肺炎：由咀嚼和吞咽障碍引起。③急性呼吸衰竭：隔肌和肋间肌无力影响深呼吸和咳嗽功能，加上肥胖、吸烟、脊柱侧弯、麻醉、长期制动、某些药物，进一步影响呼吸功能，导致急性呼吸衰竭，需要辅助呼吸。④骨质疏松症：活动障碍导致废用性骨密度损失和骨质疏松症[35]。

4年随访研究发现，PPS患者的功能障碍有缓慢微小变化，行走速度降低较明显。但仍不能确定哪些患者有障碍加重风险。对脊髓灰质炎后遗症患者给予支持，使患者提出其想法、经验、问题，并让他人理解、接受其情况和意愿，以便开始适应过程。自我选择改变生活方式可能影响症状和功能。希望PPS患者能通过临床支持、改变自我生活方式，减轻症状及维持功能。患者行走时使用辅助装置虽不增加行走速度，但更能应对疼痛、跌倒和疲劳。因为PPS患者出现的问题比较复杂，应通过设置跨学科康复小组来解决[36]。

总之，鉴于PPS的发病率高、慢性疾病的成本高以及老龄化趋势，而医疗解决方法缓慢滞后、病因和发病机制仍不清楚、治疗方法局限，应引起医学界高度重视。

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Concept and Pathophysiology of Post-polio Syndrome(review)

ZHANG Ai-min1,WANG Yu-ming2,3,GONG Hui-ming2,3,ZHANG Jun-yi4,SUN Qing2,ZHANG Ran2,LI Jing2
1.Research Institute of Rehabilitation Information,China Rehabilitation Research Center,Beijing 100068,China; 2.Department of Spinal and Neural Functional Reconstruction,Beijing Bo'ai Hospital,China Rehabilitation Research Center,Beijing 100068,China;3.Capital Medical University School of Rehabilitation Medicine,Beijing 100068,China;4.Dongsheng People's Hospital,Erdos,Inner Mongolia 017000,China

WANG Yu-ming.E-mail:wym.sq@163.com

Post-polio syndrome(PPS)is a syndrome after acute infection of poliovirus and sequelae of polio.The incidence of PPS is high,and more in old patients.The pathological features of PPS include chronic nerve damage affected muscles,result in fatigue,pain, breathing and sleep disorders,fall risk,and so on,which impair their health and quality of life.The hypotheses of pathogenesis of PPS include over load of motor neurons,and the continuous existence of the poliovirus,etc.PPS is a stable neuromuscular disease progressing slowly.

post-polio syndrome;pathophysiology;review

R512.4

A

1006-9771(2017)05-0497-04

2016-11-23

2017-02-09)

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.05.001

[本文著录格式]张爱民，王玉明，宫慧明，等.脊髓灰质炎后综合征的概念及病理生理机制[J].中国康复理论与实践,2017, 23(5):497-500.

CITED AS:Zhang AM,Wang YM,Gong HM,et al.Concept and pathophysiology of post-polio syndrome(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2017,23(5):497-500.

1.中国康复研究中心康复信息研究所，北京市100068；2.中国康复研究中心北京博爱医院脊柱脊髓神经功能重建科，北京市100068；3.首都医科大学康复医学院，北京市100068；4.东胜区人民医院，内蒙古鄂尔多斯市017000。作者简介：张爱民(1965-)，男，汉族，河南博爱县人，副编审，主要研究方向：康复信息与学术期刊研究。通讯作者：王玉明。E-mail:wym.sq@163.com。