快速起效抗抑郁药物的潜在靶标

朱 冉，张黎明，李云峰

（1.广西医科大学药学系，广西南宁 530021；2.军事医学研究院毒物药物研究所，抗毒药物与毒理学国家重点实验室，神经精神药理学北京市重点实验室，北京 100850）

抑郁症是以显著而持久的心境低落、思维迟缓和认知功能损害为主要临床特征的一类情感障碍［1］，已成为全球性严重的公共卫生问题。基于2017年WHO发布的最新数据［1］，截至2015年，全球抑郁症患者已达3.22亿人，已成为首要致残原因，是导致全球疾病负担的一个重大因素。严重的抑郁症可导致自杀，每年夺走近80万人的生命。我国是抑郁症高患病率国家之一，抑郁症患病率为4.2%，已成为我国疾病总负担第二大疾病。

目前临床一线治疗药物主要是选择性5-羟色胺（serotonin，5-HT）和（或）去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）重摄取抑制剂，代表药物包括帕罗西汀（paroxetine）和舍曲林（sertraline）、西酞普兰（citalopram）、度洛西汀（duloxetine）等，它们普遍存在起效延迟、有效率不高、致认知功能损伤、自杀倾向和性功能障碍等严重缺陷。尤其是其延迟起效效应（至少2～6周连续治疗才能产生疗效［2］）将加重病情和降低服药依从性，增加抑郁症患者自杀及自残的风险。以上这些药物大多基于单胺假说而设计，然而随着对抑郁症发病机制研究的不断深入，多个非单胺假说〔如下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴负反馈障碍假说、神经营养假说和炎症损伤假说等〕陆续被提出，并且新一代抗抑郁药的研发也开始逐渐转向非单胺能潜在靶标，尤其是近年来发现N-甲基-D-天门冬氨酸（N-methyl D-aspartate，NMDA）受体拮抗剂氯胺酮及M受体拮抗剂东莨菪碱等对临床抑郁症患者均可产生快速、持续的抗抑郁效果，使非单胺能候选靶标成为近年来新药物和新机制研究的热点方向［3］。本文旨在对广义快速抗抑郁药物进行总结分析，按照单胺策略和非单胺策略综述，以期对今后新一代抗抑郁药物研发提供参考。

1 基于“优化的单胺策略”进行快速抗抑郁药研发

1.1 5-HT1A受体部分激动剂与5-HT重摄取抑制剂

经典单胺假说认为抗抑郁药通过提高脑内5-HT/NE水平产生抗抑郁作用，然而却难以解释抗抑郁药起效延迟的问题。现代单胺假说则认为临床一线药物〔如选择性5-HT重摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）〕可在数小时内迅速升高突触间隙5-HT水平，但同时激活5-HT神经元突触前膜5-HT1A自身受体，使5-HT神经元放电频率降低，5-HT能神经传递降低［4］。持续给药2～6周后，突触内5-HT水平持续升高，使5-HT1A自身受体适应性失敏，放电恢复，5-HT递质释放增加，这种负反馈机制可能是抗抑郁药起效延迟的重要原因之一［5］。因此，兼具突触前5-HT1A受体拮抗（或部分激动）以及SSRI双重活性的药物可能具有快速抗抑郁活性。

2011年，美国FDA批准上市的维拉佐酮（vilazodone）是目前唯一上市的5-HT1A受体部分激动剂与SSRI类药物。研究发现，它可能是通过使突触前膜5-HT1A自身受体快速失敏，增强5-HT释放，同时激动突触后5-HT1A受体，从而发挥抗抑郁作用。临床试验结果显示，抑郁症患者使用维拉佐酮1周后，病情显著缓解，且几乎无导致性功能障碍的副作用，较之SSRI类药物表现出明显的优势［6］。

盐酸羟哌吡酮（YL-0919）是军事医学研究院毒物药物研究所自主研发的兼有5-HT1A受体部分激动剂、5-HT6受体激动剂以及SSRI活性的三靶标原创化学结构新药，目前已进入Ⅱ期临床试验。本实验室前期研究发现，YL-0919在系列行为绝望模型、获得性无助及慢性不可预知性应激模型等相关抑郁症动物模型中均表现出显著的抗抑郁活性，并且与一线药物氟西汀（fluoxetine）相比，具有起效快速、兼有增强认知作用和无性功能障碍等特点。YL-0919给药4 d，即可显著逆转慢性应激导致的大鼠蔗糖偏嗜度降低及新奇抑制摄食中大鼠摄食潜伏期的增加，并显著增加大鼠前额皮质树突复杂性；给药7 d，即可增强大鼠海马长时程增强（long-term potentiation，LTP），而氟西汀需要21 d才有此效果［7-8］。进一步研究发现，该药快速产生抗抑郁样作用可能与其5-HT1A受体部分激动活性相关，而其增强认知作用可能由5-HT6受体激动活性介导（待发表）。

1.2 5-HT4受体激动剂

5-HT4受体广泛分布于中枢神经系统，主要包括嗅结节、前额皮质、海马和杏仁核等边缘区以及尾壳核和腹侧苍白球等基底神经节［9］。研究表明，抑郁导致前额叶皮质5-HT能传递下降，限制了5-HT4受体的激活。传统抗抑郁药物长期治疗后，可在不同程度上调节与5-HT4受体相关的信号通路功能。

5-HT4受体部分激动剂SR67333与西酞普兰对比实验发现，SR67333组给药3 d，即可显著逆转慢性应激导致的蔗糖偏嗜度降低，显著改变一系列抑郁相关的重要指标，包括上调海马环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）的磷酸化水平，诱导海马神经细胞再生以及引起中缝背核（nucleus raphes dorsalis，DRN）5-HT1A自身受体失敏等［10-11］。提示5-HT4受体部分激动剂有望成为抗抑郁药快速起效的潜在新靶标。快速激活神经可塑性相关环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）通路Wnt/β-链蛋白通路以及促进脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）合成可能是其快速起效的重要机制之一。

1.3 α2受体拮抗剂与NE重摄取抑制剂（norepinephrine reuptake inhibitor，NRI）

与SSRI类似，NRI也存在起效延迟缺陷，这可能与突触前α2自身受体激活产生的负反馈作用有关。α2受体拮抗剂可与NE能神经元突触前α2自身受体结合，消除其对突触前神经元的负反馈作用，促进NE释放，增加突触间隙NE浓度，恢复神经元放电活动。此外，突触间隙增加的NE可通过中缝背核5-HT能神经元胞体上的α1受体促进5-HT释放，增加5-HT能神经元放电速率。提示，兼具α2受体拮抗和NE重摄取抑制双重活性的药物可能具有快速抗抑郁活性。

米氮平（mirtazapine）是α2受体及5-HT2/3受体拮抗剂，虽不影响单胺重摄取，却可同时增强NE和5-HT的神经传递［12］。当米氮平阻断位于5-HT能神经元上的α2异源受体时，间接增强5-HT释放，不需要时间依赖性的受体失敏［9］，产生较为快速的抗抑郁样作用。生存分析（Kaplan-Meier）显示，米氮平组获得临床治愈率的时间较SSRI组快约1周［13］，其机制可能与阻断α2受体有关。

1.4 5-HT/NE/多巴胺（dopamine，DA）三重重摄取抑制剂

大量研究已证实，除5-HT和NE外，DA也参与抑郁症的发生，其活性的降低可能导致兴趣减退和快感缺乏等一系列抑郁症的核心症状［14］。在最近的一项研究中，安非他酮（amfebutamone，DA再摄取抑制剂）与文拉法辛（venlafaxine，SNRI）联合给药显示出比单独给药更好的治疗效果［15］，加之西酞普兰与哌甲酯（methylphenidate，NE/DA重摄取抑制剂）联合给药也明显加快治疗起效速度［16］，提示兼具5-HT/NE/DA三重重摄取抑制活性的药物有望从多靶点协调调控，从而达到快速起效的目的。

在研中的化合物包括基于文拉法辛结构改造的PRC系列化合物，DOV公司研制的DOV系列化合物以及葛兰素史克公司的GSK-372475等，其中DOV21947，TP1及Yuanzhi-1在临床前研究和临床试验中均显示出更强的抗抑郁活性［17］。此外，Zhang等［18］研究显示，与SNRI组相比，5-HT/NE/DA三重重摄取抑制剂LPM580153组给药3 d，即可显著逆转慢性不可预知性应激造成的大鼠体质量下降及蔗糖偏嗜度降低，起效更快。但值得注意的是，抑制DA的重摄取可能造成药物滥用和一些不良反应，因此还需对其安全性进行进一步的评价。

2 基于“非单胺策略”的快速抗抑郁药研发

近年来，基于谷氨酸受体的非单胺靶标抗抑郁药研发和机制研究已成为新的热点，围绕着这些潜在靶标的速效抗抑郁药物研发极具前景。

2.1 NMDA受体拮抗剂

神经影像学研究发现，抑郁患者内侧前额叶皮质和海马脑区存在萎缩和谷氨酸代谢异常，NMDA受体过度激活，导致线粒体急性坏死引起细胞死亡［19］，越来越多的证据表明，某些NMDA受体拮抗剂具有快速抗抑郁作用。

氯胺酮（ketamine）是非选择性NMDA受体拮抗剂，临床研究发现，静脉注射该药2 h内即可起效，疗效可持续1～2周［20］。近年来研究发现，其快速有效的抗抑郁作用可能是基于与传统单胺假说完全不同的作用机制。亚麻醉剂量氯胺酮优先减少γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）能中间神经元的点燃率，减少其抑制作用，并增加大鼠前额叶皮质中细胞间隙谷氨酸的水平，进而代偿性地激活α-氨基-3羟基-5甲基-4异噁唑丙酸（αamino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid，AMPA）受体，使BDNF释放增加，激活mTOR并增加前额皮质突触发生，快速增强突触可塑性［21-23］。氯胺酮可通过抑制真核延伸因子2激酶（eukaryotic elongation factor 2 kinase，eEF2K），直接促进BDNF的合成，从而更快速有效地产生抗抑郁作用［24］。此外，最新的分子机制研究发现，氯胺酮在小鼠体内发挥的抗抑郁作用是通过其代谢产物而非氯胺酮本身所介导。

研究发现，NMDA受体GluN2B亚单位选择性拮抗剂艾芬地尔（ifenprodil）可在2 d内快速逆转慢性应激诱导的蔗糖偏嗜度降低及不动时间增加［25］。NMDA受体GluN2B亚单位主要分布在前脑和海马等抑郁相关脑区，与死亡相关蛋白激酶1（death-associated protein kinase 1，DAPK1）偶联后在突触外区域调节NMDA受体通道的电导，这可能是其快速起效的机制之一［26］。虽其具体的作用机制有待进一步研究，但仍为开发速效抗抑郁药物提供了新的方向。

2.2 AMPA受体正向变构调节剂

研究发现，抑郁患者和抑郁模型动物脑内AMPA受体表达水平下降。AMPA受体正向变构调节剂不直接激活AMPA受体，而是通过降低受体失活率和抑制受体脱敏，使突触后受体的神经递质发挥效应。近年来，AMPA受体正向变构调节剂的发展迅速，受到了诸多大医药公司及研究者的青睐，可能成为快速抗抑郁候选药物。

Cortex公司相继开发出以安帕金（ampakines）命名的一系列AMPA受体正向变构调节剂。在培养神经元上，安帕金增加BDNF释放，激活BDNF受体TrkB，激活mTOR通路和增加局部蛋白合成，在大鼠行为模型上安帕金比氟西汀更快产生抗抑郁作用，成为快速抗抑郁候选药物。此外，Lilly公司在研的化合物LY392098可在1 h内增加原代培养神经元中的BDNF释放［27］，与阳性药物丙米嗪（imipramine）相比，在大小鼠行为绝望模型中显示出更快的抗抑郁效应［28］，另有LY404187可在7 d内迅速增加BDNF-mRNA表达及BDNF蛋白释放，显示出快速抗抑郁潜能［29］。

2.3 乙酰胆碱M受体拮抗剂

20世纪70年代初，研究者就发现乙酰胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱（physostigmine，Eserine）导致抑郁症症状，并提出“胆碱能高活性是抑郁发生重要病因”假说［30］，研究人员开始在胆碱能药物中寻找新的抗抑郁药。最近临床研究证实，静脉注射东莨菪碱（scopolmine）在3～5 d内产生快速抗抑郁作用，甚至有报道1 d即可改善［31］。与氯胺酮类似，东莨菪碱可增加前额皮质胞外谷氨酸的水平，且该作用被提前给予AMPA受体拮抗剂所阻断。此外，单次给予东莨菪碱也刺激mTORC1通路，且东莨菪碱行为效应可被西罗莫司（雷帕霉素，sirolimus，rapamycin）阻断［32］。总之，刺激谷氨酸快速释放，激活mTORC1通路且诱导突触形成可能是快速起效抗抑郁药物的共同机制之一［20］。

2.4 糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）拮抗剂

血中糖皮质激素水平升高以及HPA轴功能亢进是抑郁症患者较典型的病理学特征。脑内（如海马）GR介导着HPA轴的负反馈调控，临床研究发现，抑郁症患者的GR数量以及功能均出现下降，导致负反馈调节功能障碍，从而使HPA轴持续亢进，而抗抑郁药物可修复GR的异常变化。另外，GR与单胺递质及其下游通路关系密切，GR介导了抑郁症单胺递质及其受体后通路的病理改变，在抑郁症的发生发展以及治疗中均具有重要的作用。

GR拮抗剂米非司酮（mifepristone）的抗抑郁作用近年来受到广泛关注，其作用机制是阻断血皮质醇增高及其受体下调所带来的损伤效应，同时引起代偿性GR数量上调，继而增强HPA轴的负反馈。经临床试验验证，米非司酮给药5 d即呈现出显著的抗抑郁效应［33］。

2.5 褪黑素（melatonin，MT）受体激动剂

研究发现，褪黑素与抑郁症发生密切相关，抑郁症患者存在松果体功能紊乱和褪黑素水平降低的现象。褪黑素的生物合成和分泌主要受NE的调节，褪黑素水平的高低可提示中枢神经系统的NE活性高低。同时5-HT是MT的前体，抑郁症患者脑内5-HT含量的降低可导致褪黑素合成减少。

临床试验显示，MT受体激动剂阿戈美拉汀（agomelatine）抗抑郁起效时间＜2周［34］，较之于帕罗西汀起效更快。其与MT受体的2个亚型（MT1和MT2受体）有近似的亲和力，且抑制cAMP合成，对视交叉上核的抑制具有浓度依赖性，有类似褪黑素的作用［35］。此外，研究显示，抑郁症的严重程度与节律紊乱程度呈显著的相关性，因此阿戈美拉汀也可能通过对MT1和MT2受体的促进作用使得生物节律获得同步化，从而达到抗抑郁的效果。

2.6 双孔钾通道抑制剂

双孔钾离子通道（two-pore domain K+channels，K2P channels）是近年发现的一类新型钾通道超家族，其中，弱内向整流双孔钾通道（tandem of P-domains in a weak inwardly rectifying K+channels，TWIK）相关的机械门控性双孔钾离子通道（TWIK-related mechano-gated K+channel 1，TREK-1）成为抗抑郁治疗重要的潜在新靶点。

研究发现，奎宁（quinine，钾离子通道阻断剂）与氟西汀联合给药，可明显降低小鼠在强迫游泳实验中的不动时间，表明阻断钾离子通道能增强抗抑郁药的药效［36］。TREK-1编码基因KCNK2敲除小鼠以及KCNK2突变体小鼠均表现抗抑郁样行为。慢性应激模型中，TREK-1抑制剂SID1900和spadin起效时间均明显快于氟西汀，并可上调中缝背核5-HT能神经元放电频率以及PKA-pCREB-BDNF相关信号蛋白，而这种作用可被5-HT1A受体拮抗剂WAY100635逆转［37］。进一步研究显示，其作用机制可能与5-HT受体依赖的负反馈调节有关，TREK-1抑制剂可能通过减弱这种负反馈调节，产生快速抗抑郁作用［38-40］。

3 结语

抑郁症的发生机制复杂，确切发病机制尚未明确，尽管单胺类递质及其受体失调被认为是抑郁症发生的重要环节，然而谷氨酸和γ-氨基丁酸等氨基酸类神经递质及其受体、细胞因子和细胞内信号通路等失调也在抑郁症发生和治疗中发挥重要作用。随着对这些新靶标研究的不断深入，相关新化合物陆续被合成，可能成为未来新型快速起效的抗抑郁药物，从而为抑郁症的临床治疗提供更多的选择性。

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