从中医辨证角度探讨慢性阻塞性肺疾病急性加重的临床异质性❋

杨 翠，陈 亮，江丽杰，靳 杨，王春畅，刘 燕，赵亚光△

(1. 北京市第一中西医结合医院，北京 100026； 2. 中国中医科学院中医基础理论研究所，北京 100700)

【临床基础】

从中医辨证角度探讨慢性阻塞性肺疾病急性加重的临床异质性❋

杨 翠1，陈 亮1，江丽杰2，靳 杨1，王春畅1，刘 燕1，赵亚光1△

(1. 北京市第一中西医结合医院，北京 100026； 2. 中国中医科学院中医基础理论研究所，北京 100700)

慢性阻塞性肺疾病是一种异质性疾病，这种异质性在慢阻肺急性加重期体现在急性加重的病因、发病机制、临床特征及病情严重程度等方面的差异，加强这方面的研究对于急性加重患者的个体化诊治十分重要。根据中医辨证论治的思想，将慢阻肺急性加重分为外寒内饮、痰浊阻肺、痰热郁肺、阳虚水泛和痰蒙神窍5种证型，对认识慢阻肺急性加重的临床异质性提供了另一种视角和思路。按照中医证型特点给予辨证施治，开展中西医结合个体化治疗在临床中取得了较好的疗效，中医证候诊断的标准化、客观化有利于辨证论治理论的继承和发展。

慢性阻塞性肺疾病；急性加重；异质性；表型；辨证论治；中医证候

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种严重危害人类健康的呼吸系统常见病，属于中医“肺胀”“喘证”等范畴。该疾病在气道慢性炎症的基础上，反复急性加重，导致肺功能逐渐下降，最终出现呼吸衰竭、肺心病等危重症，积极治疗慢阻肺急性加重(AECOPD)是延缓肺功能下降、改善患者预后的关键。而慢性阻塞性肺疾病是一种异质性疾病，这种异质性在急性加重期体现在病因、发病机制及临床表现等方面[1-2]，增加了诊治的复杂性和难度。目前，国内外对于慢阻肺稳定期的临床表型进行了大量研究，并制定出相应的诊治策略，而有关慢阻肺急性加重的异质性研究还处于初始阶段。本文尝试比较中西医对于慢阻肺急性加重的临床异质性的认识，为中西医结合治疗AECOPD提供可借鉴的思路。

1 慢阻肺急性加重的临床异质性

慢性阻塞性肺疾病急性加重是指患者在短期内出现超越日常状况的持续恶化，并需改变COPD常规用药，在短期内咳嗽、气短或喘息加重、痰量增多、呈脓性或者黏液脓性，可伴发热等症状明显加重的表现[5]。慢阻肺急性加重的临床异质性体现在急性加重的病因、发病机制、临床表现以及急性加重的频率等方面。

1.1 急性加重的病因异质性

慢阻肺急性加重有多种病因参与，其中气管-支气管感染被认为是其最主要的原因。慢阻肺患者大约有30%～50%的急性加重由细菌感染引起，研究显示部分慢阻肺稳定期患者下气道存在细菌定植，至少50%的AECOPD患者下气道内可检测出细菌，新发的细菌感染和原有的呼吸道定植菌负荷增加均与慢阻肺急性加重密切相关[6-7]。病毒或病毒与细菌混合感染也是慢阻肺急性加重的另一重要原因。有研究表明，其大约占AECOPD的30%～40%[8-9]。此外，空气污染、理化刺激、肺栓塞、心功能不全等均可成为慢阻肺急性加重的诱因，也有少数患者急性加重的原因不明。

1.2 急性加重发病机制的异质性

在感染等诱发因素的作用下，慢阻肺患者气道炎症加剧，支气管黏膜充血、水肿，黏液分泌增加，气道痉挛导致气流受限加重，引起慢阻肺急性加重的一系列症状。气道及全身炎症反应是COPD急性加重的主要发病机制。Bafadhel[2]等应用主成分和聚类分析法对慢阻肺急性加重事件进行分析，从发病机制方面将其分为 4 种表型，即细菌表型、病毒表型、嗜酸细胞表型、少炎症表型。细菌表型是指常规痰培养中发现细菌或细菌负荷≥107；病毒表型定义为痰病毒聚合酶链式反应阳性；嗜酸粒细胞表型定义为在痰非鳞状细胞中嗜酸粒细胞超过3%。这些表型的生物标志物分别为痰白介素-1β、血清趋化因子配体(CXCL)-10和外周血嗜酸性粒细胞百分比。

1.3 慢阻肺急性加重临床特征的异质性

慢阻肺急性加重的临床表现与慢阻肺基础病变的严重程度有关，也与急性加重的触发因素有关。

目前西医对于慢阻肺急性加重的临床表现通常使用Anthonisen分型，依据呼吸困难加重、痰量增加和脓性痰等3项指标对患者进行分组，包含脓性痰在内的2项或3项指标是使用抗生素的必要指征[10]。还有研究试图阐述致病因素的异质与慢阻肺急性加重临床表现的关系，患者合并咽痛、畏寒、流涕等感冒症状和白痰、血中性粒细胞不高、淋巴细胞比例增高可能提示病毒感染所致急性加重，而痰量增多、脓性痰和血CRP增高提示细菌感染[11-14]。此外，还有少部分患者咳嗽、咯痰症状不明显，仅以呼吸困难为主诉，要考虑肺栓塞、心功能不全的因素。

1.4 慢阻肺急性加重频率的异质性

除了病因学、发病机制、临床特征等方面，慢阻肺急性加重在发生频率方面也表现出异质性。目前认为，部分频繁急性加重患者的发病机制尚不明确，可能是一种特殊表型。这类患者生命质量更低，肺功能下降速度更快，气道炎症反应更严重，死亡风险更大[15-16]。

一些文献和指南将该表型定义为每年急性加重>2次，其临床治疗意义在于识别出支气管舒张剂治疗基础上，可能需要加用抗炎治疗(如ICS)的患者[17]。

2 中医辨证分型与慢阻肺急性加重临床表现的异质性

慢性阻塞性肺疾病急性加重在临床表现方面的异质性使临床诊断和治疗的个体化成为需求，现代西方医学希望通过临床、理化等方面多维度指标的收集、解析，分析AECOPD的表型，探索验证个体化诊治的方法和疗效。

中医对疾病的认识以辨证论治为基础。中医的“证”是指对疾病过程中所处一定阶段的病位、病性等病理本质所做的概括，辨证的过程是通过四诊收集患者的病史、症状等临床资料，根据中医理论进行综合分析，分辨出证候并制定个体化的治疗方法。辨证论治的理念和过程体现了中医对于疾病异质性的认识，即所谓同病异治。

2.1 AECOPD中医证候的研究方法及内容

中医辨证从慢阻肺急性加重的致病因素及其作用于人体的气血、阴阳、脏腑的病理变化进行分析，归纳AECOPD的证候分布规律。现代临床流行病学和循证医学的发展，为证候研究带来了更多有效的研究方法。在总结前人临床经验的基础上，进行临床流行病学调查，采用描述性分析、聚类分析、logistics回归、系统评价等统计学方法，使中医证候研究更加客观和全面。有学者[18]根据前人经验和个人心得，将COPD分为痰热壅肺、痰浊郁肺、阳虚水泛、气阴两虚4种证型。余学庆[19]等对266例COPD患者的证候分布进行流行病学调查，总结出痰气互结、痰热壅肺、肺肾气虚等发生频率较高的几种证型。王至婉、李建生等[20]收集1046例AECOPD患者资料，建立数据库进行频次和频率的统计描述及用Logistic回归方法进行分析，认为AECOPD的常见证候有痰热壅肺、外寒内饮、痰湿阻肺、痰瘀阻肺、肺脾气虚等证型。近年来，还有作者利用二次文献探讨慢阻肺急性加重的中医证候类型[21]。

2.2 AECOPD中医辨证的主要证型

通过文献研究、临床调查研究、统计分析并结合专家意见，中华中医药学会2008年制定的《中医内科常见病诊疗指南·中医病证部分》[3]将肺胀(慢阻肺)的证型分为外寒内饮、痰浊阻肺、痰热郁肺、肺肾气虚、阳虚水泛5种。2011版的《慢性阻塞性肺疾病中医证候诊断标准》[4]中指出，慢性阻塞性肺疾病急性加重期的主要证候为风寒袭肺、外寒内饮、痰热壅肺、痰浊阻肺、痰蒙神窍5个实证，在此基础上可兼有累及肺脾肾三脏的虚证。综合指南的意见，现将临床常见的几种主要证型分述如下。

2.2.1 外寒内饮 咳逆喘满不得卧，气短息促，咯痰稀白量多呈泡沫状，胸部膨满，面色青暗，周身酸楚，头痛，恶寒，无汗，舌体胖大，舌质暗淡，苔滑白，脉浮紧。

2.2.2 痰浊阻肺 胸膺满闷，短气喘息，咳嗽痰多，色白黏腻或呈泡沫，畏风易汗，脘腹痞胀，纳少，泛恶，便溏，倦怠乏力，舌质偏淡或偏胖，苔薄腻或浊腻，脉细滑。

2.2.3 痰热郁肺 咳嗽喘急，胸满气粗，咯痰黄或白，黏稠难咯，身热烦躁，微恶寒，有汗不多，口渴欲饮，尿黄便干，舌质红或边尖红，舌苔黄或黄腻，脉滑数或浮滑数。

2.2.4 痰蒙神窍 咳逆喘满不得卧，痰鸣声响，意识朦胧，表情淡漠，或谵妄，烦躁不安，撮空理线，严重者昏迷；或肢体震颤，抽搐；舌质暗红或紫绛，苔白腻或黄腻；脉细滑数。

2.2.5 阳虚水泛 喘咳不能平卧，咯痰清稀，心悸，胸满气憋，面浮，下肢肿，甚则一身悉肿，腹部胀满有水，尿少，脘痞，纳差，怕冷，面唇青紫，舌胖质暗，苔白滑，脉沉细滑或结代。

2.3 中医证型与AECOPD临床异质性的关系

中医辨证分型在一定程度上反映了慢阻肺急性加重的临床异质性。目前研究比较多的是这些证型在实验室检查方面与西医所谓AECOPD临床异质性的内在联系。焉石[22]等分析了240例AECOPD患者中医证型与白细胞计数、肺功能、血气分析的关系，提出痰热郁肺型患者的白细胞计数及中性粒细胞比例显著高于其他证型，阳虚水泛型的PCO2显著高于其他证型。许光兰等[23]回顾性分析了400例AECOPD患者的临床表现，亦证实痰热郁肺型患者的白细胞计数及中性粒细胞比例显著高于其他证型；同时阳虚水泛型的血红蛋白含量明显高于其他证型，且病程显著超过其他证型，其FEV1及FEV1/FVC亦明显低于其他证型患者，而痰蒙神窍证患者的动脉血气pH值降低、PCO2明显增高。其他如朱文娟[24]等的研究也得出了相似的结果。

根据慢阻肺急性加重期各证候的临床症状、实验室检查与西医的AECOPD临床异质性联系，我们可以将慢阻肺的不同中医证型理解为，将AECOPD根据其病因病机及病情严重程度的不同，对其临床特点进行概括而分成不同的表型。外寒内饮型表现为咳逆喘满、咯痰稀白量多呈泡沫状，面色青，周身酸痛、头痛、畏寒、无汗，可伴有发热及类似感冒症状，其血常规白细胞通常不高而淋巴细胞数增高，更接近病毒感染引起的AECOPD；痰浊阻肺型咳喘、咯痰色白黏腻呈泡沫状，畏风易汗、纳少、乏力，此类症状可能见于理化因素刺激或病毒合并细菌感染后的AECOPD；痰热郁肺型表现为咯黄黏痰，伴发热、白细胞增高，当属细菌真菌感染引起COPD急性加重者；阳虚水泛型伴有明显的浮肿、呼吸困难不能平卧，属于极重度慢阻肺合并肺心病或肺小血管栓塞、肺动脉高压者；痰蒙神窍型则动脉血气pH值降低、PCO2明显增高伴有意识障碍，应属于AECOPD中合并肺性脑病者。

2.4 中医证型对AECOPD个体化诊治的指导意义

从中医辨证论治的角度，将慢阻肺急性加重辨别为不同证型的思想与西医通过表型分类加以区别诊治的思想不谋而合。与目前的西医慢阻肺急性加重的表型研究相比，中医的证型分类更加宏观全面，更有代表性，也更有利于制定相应的诊治策略，具有重要的借鉴价值。

首先从诊断角度说，中医证候类型是客观的临床调查和统计学分析得出的具有代表性的患者群体，其在发病特征、病因病机方面呈现类同性，是我们临床需要关注干预和研究的对象。西医对于临床异质性的研究偏于微观角度，但因为视角过多未免趋于繁杂；中医证型更宏观概况，便于个体化诊断、治疗和研究的开展。

其次，按照慢阻肺急性加重期中医证候的特点给予辨证施治，开展中西医结合个体化治疗在临床中取得了比较好的效果。张圣浛等[25]使用清热化痰方结合西医治疗慢阻肺急性加重期痰热壅肺证患者26例，试验组临床症状积分和血清炎症介质指标均较对照组下降，并有统计学差异。李秀兰等[26]观察小青龙汤治疗60例外寒内饮证型AECOPD患者，与仅给予西药治疗的对照组比较，治疗组的咳喘、纳呆、哮鸣等临床症状及血气分析均较对照组有显著改善。公培强、沈元良[27]对于痰浊阻肺证AECOPD患者在西医治疗基础上加用健脾化痰止咳方治疗，结果试验组的症状改善有效率高于仅给予西医治疗的对照组。在AECOPD辨证基础上分型论治，有利于提高临床疗效。

最后，慢阻肺急性加重期中医证候诊断的客观化、标准化并不是对辨证论治理论僵化刻板的表述，它是对中医辨证思维脚踏实地的探索，以此作为现代中医理论研究的起点，将有利于中医辨证论治理论的继承和发展。

3 展望

在越来越重视慢阻肺急性加重的临床表型、追求诊疗个体化、精准医疗的今天，中医对于慢阻肺的辨证论治思想带给我们很多启迪。目前，慢性阻塞性肺疾病的中医证候研究取得了诸多成果，尤其是《慢性阻塞性肺疾病中医证候诊断标准》的发布为辨证分型标准和证候诊断提供了“金标准”，但同时仍存在一些问题和欠缺。如慢阻肺的证候分型已经有了统一的指南和标准，但是因为证候的复杂性和多维性，在临床推广和使用上仍存在一定的困难，如辨证主观性过强的问题，造成诊疗和科研方面的混乱。其次，在个体化诊疗研究方面，缺乏更加客观深入的大样本、双盲、随机对照试验研究，从疗效到治疗机制方面的研究还有待加强。

中医对于AECOPD辨证论治的理论给我们提供了一种具体的思路。因循辨证论治的思路对本病的异质性、差异化治疗进行研究，有助于区分患者的治疗反应，并由此制定出相应的诊治策略，对AECOPD患者的个体化诊治具有实际的临床意义。继承和发扬中医辨证论治的思想，开展慢阻肺急性加重期中西医结合个体化诊疗研究，还需要我们做出更多踏实、艰苦的工作。

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ClinicalHeterogeneityofAcuteExacerbationofChronicObstructivePulmonaryDiseasefromtheAngleofTcmSyndromeDifferentiation

YANG Cui1, CHEN Liang1, JIANG Li-jie2, JIN Yang1, WANG Chun-chang1, LIU Yan1, ZHAO Ya-guang1△

(1.BeijingFirstHospitalofIntegratedChineseandWesternMedicine,Beijing100026,China; 2.InstituteofBasicTheoryforChineseMedicine,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100700，China)

Chronic obstructive pulmonary disease is a heterogeneous disease. The heterogeneity in the acute exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonaary Disease(COPD) reflects in the difference of etiology, pathogenesis, clinical features and severe degree, to strengthen the research of the patients with Acute exacerbation chronic obstrnctive pulmonary disease(AECOPD) is important for individualized diagnosis and treatment. According to the theory of the syndrome differentiation of traditional Chinese medicine (TCM), AECOPD can be classified into external cold with internal fluid syndrome, phlegm-turbidity and phlegm-heat in lungs syndrome, edema syndrome due to Yang deficiency and mental confusion due to phlegm syndrome, which can provide an important train of thought and experience for understanding the clinical heterogeneity of AECOPD. According to the characteristics of TCM syndromes, the diagnosis of syndrome differentiation is given, and the individualized treatment of combination of TCM and western medicine is performed, and it has achieved good curative effect in clinic. The standardization and objectification of TCM syndromes are conducive to the inheritance and development of the theory of syndrome differentiation.

Chronic Obstructive Pulmonary Disease; Acute exacerbation; Heterogeneity; Phenotype; Syndrome differentiation; TCM syndrome

R256.14

A

1006-3250(2017)09-1253-04

中央级公益性科研院所基本科研业务费专项资金资助(YZ-1506)

杨 翠(1974-)，女，河北省石家庄人，主治医师，医学硕士，从事中西医结合呼吸系统疾病的临床与研究。

赵亚光(1966-)，女，北京人，主任医师，医学学士，从事中西医结合呼吸系统疾病的临床与研究，Tel: 13651177311, E-mail: drzhaoyaguang@126.com。

2017-03-16