IL-33在寄生虫感染中的作用研究进展

严佳男，霍裕婧，刘训洲，时 赛，于 倩



IL-33在寄生虫感染中的作用研究进展

严佳男1，霍裕婧1，刘训洲1，时 赛1，于 倩2

白细胞介素33(IL-33)是IL-1家族新成员，其广泛分布于各种组织，通过结合胞外受体基质裂解素2(ST2)，可调控多种靶细胞，广泛参与过敏性疾病、内分泌性疾病、感染性疾病及肿瘤等的发生和发展。在寄生虫感染方面，由于不同虫体致病机制不同，IL-33表达时相不同，因此其所起的作用也有所不同。

白细胞介素33；基质裂解素2；寄生虫

IL-33是2005年发现的IL-1家族成员，具有核内转录因子及胞外前炎症性细胞因子的双重功能[1-2]。作为细胞因子，IL-33通过结合膜型ST2受体，可对多种免疫细胞发挥调控作用。因此其在感染性疾病中的作用及机制越来越受到关注。本文就IL-33在寄生虫感染中的研究进展做如下综述。

1 IL-33的生物学特点

最初IL-33被发现定位于人内皮细胞，发挥着核转录抑制因子的作用[1]。而后，研究者发现IL-33可以释放到细胞外，与IL-1受体家族的ST2受体结合而发挥细胞因子作用[2]。人类IL-33由270个氨基酸组成，分子质量约为30 kD，而小鼠IL-33由266个氨基酸组成[3]。在细胞尤其上皮细胞损伤或坏死后，全长形式的IL-33可以释放至胞外作为细胞因子发挥生物学功能[4]。在胞外，全长形式的IL-33经中性粒细胞、巨噬细胞或肥大细胞等的相关酶类如组织蛋白酶G、弹性蛋白酶等进一步作用，可被加工为活性高30倍的剪切体(人类IL-33可被剪切为IL-3395-270、IL-3399-270、IL-33109-270 3种形式)[4]。因此在炎性环境中，由于细胞损伤或坏死而产生的IL-33，生物学活性可短时间内迅速增强。但凋亡细胞中的IL-33会在Caspase3和Caspase7的作用下被降解失去生物学活性，避免引发炎症反应[5]。

由于其膜型受体ST2最先被证实主要表达在Th2细胞表面，因此研究者在Th2应答相关性疾病中对IL-33的作用进行了大量研究。如过敏性哮喘中，研究发现IL-33可以诱导Th2细胞、2型固有淋巴细胞(ILC2)、肥大细胞、嗜碱性粒细胞及嗜酸性粒细胞等分泌IL-4、IL-5和IL-13等Th2型细胞因子，诱导Th2极化，从而加重过敏症状[6-7]。但进一步的研究发现，IL-33也可以促进Th1应答。在IL-12的共同作用下，IL-33可以诱导NKT、γδT细胞等分泌IFN-γ从而促进Th1应答[8]，同时在肿瘤及病毒感染等疾病的研究中，研究者发现IL-33还可以直接促进CTL的杀伤活性，从而对机体发挥保护作用[9]。因此，IL-33的作用具有多重性，在不同的炎性环境下，IL-33发挥的生物学效应可能会截然不同。

2 IL-33在寄生虫感染中的作用

2.1 钩虫 钩虫是人体消化道寄生线虫中危害最严重的一个[10]。幼虫主要经皮肤侵入人体，但也可经口感染，幼虫在机体移行过程中，可损伤皮肤及肺组织，导致皮炎和(或)肺炎，幼虫在体内移行至小肠发育为成虫并定居，可引起消化道症状及贫血。小鼠感染巴西钩虫引起肺部损伤，IL-33表达上调[11]，从而诱导Ⅱ型固有免疫细胞(ILC-2)分泌大量Th2型细胞因子IL-4、IL-5、IL-13等，有利于机体清除感染[12]。IL-33基因敲除小鼠其分泌IL-13的ILC数目显著降低，限制了嗜酸性粒细胞应答，从而不利于机体对虫体的清除[12]。因此，在钩虫感染中，IL-33可能通过诱导Th2应答对机体起保护作用。

2.2 委内瑞拉类圆线虫 Yasuda等[13]证实，在委内瑞拉类圆线虫感染小鼠，表达IL-33的Ⅱ型肺泡上皮细胞(ATⅡ细胞)数量增多。通过诱导天然辅助细胞(NH细胞)IL-5及IL-13等的表达，IL-33促进肺部嗜酸性粒细胞的浸润。进一步研究发现，这一过程可能与其虫体外膜中重要的组成成分几丁质相关。鼻饲几丁质，IL-33水平迅速增加，从而诱导肺嗜酸性粒细胞显著增多。因此委内瑞拉类圆线虫可能通过几丁质促进肺部IL-33合成及分泌，从而诱导嗜酸性粒细胞参与抗虫免疫。确实，IL-33基因敲除小鼠其对委内瑞拉类圆线虫的清除能力较野生型小鼠降低，因此，在委内瑞拉类圆线虫感染中，IL-33也可能发挥免疫保护作用。

2.3 血吸虫 在血吸虫感染的动物模型中，宿主对血吸虫产生特异性免疫应答，从感染初期至成虫产卵(感染6周)主要发生Th1型免疫应答；成虫产卵后，免疫应答发生转化，Th1型免疫应答逐渐减弱，而Th2型免疫应答迅速增强，并在感染后7～8周达到高峰，此后Th1/Th2型免疫应答均下调并趋于平缓[14]。在急性日本血吸虫病患者中，研究显示血清IL-33水平显著高于对照，提示IL-33参与日本血吸虫病的感染免疫[15]。而在埃及血吸虫感染中，当使用药物治疗促使虫卵抗原暴露于免疫细胞后，24 h内，血清IL-33水平无明显变化，但9周后，IL-33血清含量明显增加，同时伴随着机体外周嗜酸性粒细胞数目的增加及其表面ST2L表达的上调，该结果提示血吸虫感染后期，虫卵抗原诱导的嗜酸性粒细胞水平增加可能与IL-33的释放有关[16]。同时，IL-33表达增加诱导嗜酸性粒细胞IL-13的合成，从而促进IgE合成，该机制也可能参与抗血吸虫感染免疫[16]。

2.4 华支睾吸虫 华支睾吸虫是我国重点防治的寄生虫病之一。研究显示，华支睾吸虫感染病人血清中IL-33水平升高。小鼠华支睾吸虫感染模型也显示，感染后小鼠血清中IL-33及肝脏浸润白细胞IL-33受体ST2表达水平上调[17]，提示IL-33参与华支睾吸虫感染后的免疫应答过程，但其具体作用尚不清楚。

2.5 疟原虫 疟疾是世界上最常见的寄生虫病，恶性疟原虫感染的临床表现为多器官功能不全，包括致死性脑型疟、贫血、酸中毒、肾功能衰竭和呼吸衰竭等[18]。脑型疟是由大脑微循环阻塞和过度炎症反应引起的一系列神经系统症状，与强烈的Th1反应密切相关[18]。在伯格氏鼠疟原虫(PbA)感染的实验性脑型疟小鼠模型中，Besnard等[19]研究证实，IL-33通过诱导ILC2的扩增，产生Th2型细胞因子IL4、IL-5和IL-13，诱导M2型巨噬细胞极化，从而发挥强大的抗炎、清除寄生虫、组织修复和重建功能[20]。同时IL-33还能诱导Tregs，进而抑制Th1反应[19]。因此早期给予IL-33，对小鼠脑型疟疾具有保护意义，可以明显延长小鼠生存期，减轻神经系统症状和寄生虫血症。但由于疟原虫感染结局是由促炎因子和抗炎因子的平衡决定，晚期给予IL-33则无法控制脑型疟的发展[19]。而同样是伯格氏鼠疟原虫(PbA)感染的实验性脑型疟小鼠模型，Palomo等[21]研究发现受感染的野生型小鼠，其大脑内皮细胞和星形胶质细胞表达IL-33[22]，IL-33通过促进大脑LT-α和ICAM-1表达，进而募集致病性CD4+和细胞毒性CD8+T细胞，从而促进实验性脑型疟发展。实验显示与野生型小鼠相比，PbA感染的ST2缺陷型小鼠生存期明显延长，且未发生明显神经系统症状，较好的维持了血脑屏障的完整性。因此，就IL-33在疟原虫感染后脑型疟疾发生发展中的作用，不同实验其显示的结果并不统一，这可能与对模型的干预方式及IL-33的作用时间不同有关。肺损伤是实验性脑型疟的并发症之一，在对野生型小鼠和ST2缺陷型小鼠进行的肺组织学检查中发现，其病理变化无统计学差异，表明PbA诱导的肺损伤可能与IL-33/ST2通路无关[21]。然而，一项人体水平的调查得出了不同的结论，即伴发肺损伤的疟疾患者IL-33水平与CD68+单核细胞、弹性蛋白酶阳性的中性粒细胞及相关肺组织病理变化呈正相关，暗示IL-33参与疟原虫感染后肺损伤过程[23]。因此在疟疾中，IL-33和肺损伤的关联性还有待进一步研究。

2.6 利什曼原虫 杜氏利什曼原虫是引起内脏利什曼病即黑热病的病原体，其致病阶段——无鞭毛体侵入人或哺乳动物的巨噬细胞，破坏巨噬细胞，导致脾、肝、淋巴结、骨髓等处的巨噬细胞增生，引起肝脾肿大、贫血等黑热病病征。研究发现，内脏利什曼病患者血清及肝脏组织IL-33呈阳性，提示IL-33参与该疾病的发生发展。在IL-33受体ST2缺陷小鼠，感染早期即可诱导大量Th1型细胞因子—干扰素-γ(IFN-γ)和IL-12的分泌，趋化大量髓系细胞在感染局部浸润，这有利于机体清除虫体[24]。因此，相对于野生型小鼠，ST2受体缺陷小鼠可以更好的控制虫负荷。相反，如果在感染早期即给予野生型小鼠IL-33干预，则由于其抑制机体Th1应答以及单核细胞和中性粒细胞在肝脏局部的浸润，反而不利于机体对虫体的清除[25]。因此，对于内脏利什曼病，IL-33可能是一个易感因素，可作为内脏利什曼病的潜在诊断标记物。

3 展 望

大量文献报道IL-33参与寄生虫感染过程，而且在其中发挥着极其重要的作用。但目前研究主要讨论了IL-33通过对嗜酸性粒细胞的活化和趋化以及对Th2应答的促进作用进而影响寄生虫感染的结局。由于嗜酸性粒细胞及Th2应答对不同虫种，其意义不同[26]，因此，IL-33在寄生虫感染中究竟是起保护作用还是促进免疫病理损伤需要就具体虫种而论。近年来，有研究报道IL-33也可以促进Th1应答，但在寄生虫感染中，尚未见类似报道。综上，IL-33在寄生虫感染中的作用研究已取得重大进展，但仍有很多问题尚待解决。因此，进一步在不同疾病研究IL-33的作用将可为临床治疗指引新的方向。

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Yu Qian, Email：qianyu1010@hotmail.com

The role of IL-33 in parasitic infections:a review

YAN Jia-nan1, HUO Yu-jing1, LIU Xun-zhou1, SHI Sai1, YU Qian2

(1.CollegeofMedical,XuzhouMedicalUniversity,Xuzhou221000,China; 2.JiangsuKeyLaboratoryofImmunologyandMatabolrsm,XuzhouMedicalUniversity,Xuzhou221000,China)

Interleukin-33 (IL-33), one member of the IL-1 family, is expressed in many types’ tissue and regulation of multiple target cells via its suppression of tumorigenicity 2 (ST2) receptor. Therefore, the crucial roles of the novel cytokine IL-33 in allergic, endocrine diseases, infectious diseases and cancer are becoming characterized. The function of IL-33 in different parasite infection is distinctive in parasitic infections, due to the difference in pathogenic mechanism and in the time course of IL-33 expression.

IL-33; ST2; parasite

10.3969/j.issn.1002-2694.2017.04.014

于 倩，Email：qianyu1010@hotmail.com

1．徐州医科大学临床学院，徐州 221000； 2.徐州医科大学江苏省免疫与代谢重点实验室，徐州 221000

Supported by the Jiangsu Students’ Platform for Innovation and Entrepreneurship Training Program (No. 201510313055X), and the Natural Science Foundation of Jiangsu Province for Colleges and Universities (No. 16KJB310016)

R38

A

1002-2694(2017)04-0362-04

2016-09-06 编辑：王哓欢

江苏省高等学校大学生创新创业训练计划项目(No.201510313055X)；江苏省高校自然科学面上项目(No.16KJB310016)联合资助