PD-L1在恶性肿瘤中的表达及研究进展

高建华 王加营 叶晓锋

(宁夏医科大学肿瘤医院外二科，银川 750004)

PD-L1在恶性肿瘤中的表达及研究进展

高建华①王加营①叶晓锋

(宁夏医科大学肿瘤医院外二科，银川 750004)

癌症严重威胁着人类的健康，已是一个非常重要的世界性公共健康问题。随着科学的进步、肿瘤相关学科的发展，肿瘤免疫研究得到了爆炸式的发展，肿瘤的免疫治疗备受广泛学者的关注，认为免疫逃逸是肿瘤发生、发展的重要机制之,其机制可分为源于肿瘤细胞自身的逃逸机制和源于肿瘤微环境中免疫细胞的逃逸机制，T细胞在免疫逃逸中起着重要的作用[1]。越来越多的学者用免疫检查点来解释肿瘤的免疫逃逸，备受关注的免疫检查点包括PD-1/PD-L1和CTLA-4，这些检查点通过下调T细胞的抗肿瘤活性参与肿瘤细胞的免疫逃逸，通过阻断这些检查点来增强T细胞的活性降低肿瘤的免疫逃逸现已成为肿瘤研究及治疗的热点。PD-1/PD-L1作为一个最关键的免疫检查点，阻断PD-1/PD-L1途径的治疗已经成为癌症免疫治疗的焦点[2]。程序性死亡配体-1(Programmed death ligang-1,PD-L1)，又称为B7-H1(B7 homolog 1)、CD274，于1999 年从人胎盘cDNA文库中发现的一种Ⅰ型穿膜糖蛋白，是B7家族的成员之一[3]，肿瘤微环境上调PD-L1的表达，使其与活化的T细胞表面的PD-L1受体(PD-1)结合而传递负性共刺激信号，抑制T 细胞的活化、增殖以及细胞因子的分泌[4-6]，使其功能减退或无功能，甚至凋亡，从而导致肿瘤细胞的免疫逃逸。相关研究发现PD-L1 mRNA在多种免疫细胞和上皮细胞、组织、器官中广泛表达[3，7]。近年来随着肿瘤免疫研究的深入，通过免疫组化、细胞株、动物实验结合临床数据等方法发现PD-L1在许多肿瘤组织中高表达，包括黑色素瘤、肺癌(特别是非小细胞肺癌)、食管癌、胃癌、大肠癌、甲状腺癌、乳腺癌、肝癌、宫颈癌、膀胱癌、胆囊癌、肾癌、鼻咽癌、胰腺癌等多种实体肿瘤，并与这些肿瘤的不良预后相关。一项Meta分析结果表明PD-L1的过表达与实体肿瘤更差生存期相关[8]。目前众多研究显示PD-L1在癌细胞的细胞膜及细胞质中表达上调，而在癌旁组织和正常组织中低表达，甚至不表达。PD-L1选择性地高表达于肿瘤组织，为肿瘤的免疫治疗提供了靶点，使针对该检查点的免疫阻断治疗成为可能。一项PD-L1单克隆抗体治疗的多中心Ⅰ期临床试验显示通过单克隆抗体阻断免疫抑制性配体PD-L1在转移性非小细胞肺癌、黑素瘤、肾细胞癌、卵巢癌中产生了持久的肿瘤消退(客观反应率，6%至17%)并延长了疾病的稳定期(疾病稳定期≥24周)[9]。以下概述PD-L1在部分常见肿瘤中的表达及研究进展。

1 黑色素瘤

恶性黑色素瘤具有高度侵袭性,是最致命的皮肤癌，有着早期转移、进展快速、易复发、预后差等特点[10]，对于不可切除的或转移、复发的黑色素瘤，目前治疗手段有限且效果较差。Hino等[11]对黑色素瘤石蜡标本进行免疫组化检测，发现PD-L1在59例患者中58%的患者过表达，并与肿瘤分期、预后相关，高表达组患者的预后较差,提示PD-L1可作为黑色素瘤的预后判断指标。针对PD-1/PD-L1途径的单克隆抗体陆续被用于临床试验，多数试验处于临床Ⅰ/Ⅱ期， 目前相关数据显示针对PD-1/PD-L1途径的单克隆抗体取得了良好的治疗效果[12，13]。一项针对进展期黑色素瘤PD-L1表达与帕姆布罗珠(为美国FDA批准的首个PD-1单抗)治疗反应间关系的研究显示，451名患者中344名患者肿瘤组织PD-L1阳性表达，PD-L1得分越高，客观应答率越高，无进展生存期([HR]=0.76,P<0 .001)及总生存期([HR]=0.76,P<0.001)有所延长[14]。另一项研究显示PD-L1表达与黑色素瘤的死亡率相关并且与抗PD-1/PD-L1治疗的临床反应显著相关[15]。一项荟萃分析显示黑色素瘤PD-L1阳性值越高预示着PD-1/PD-L1阻断药物更好的治疗效果。目前针对PD-1/PD-L1途径的单克隆抗体正处于研究开发或临床试验当中，多数PD-1/PD-L1阻断药物试验人群为不可切除的或转移复发的患者，且多为二线治疗方案，就药物的选择与是否可以用于早期黑色素瘤问题有待权威的大型前瞻性随机对照试验进一步明确。

2 非小细胞肺癌(NSCLC)

肺癌是全球范围内致死率和发病率较高的肿瘤之一，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占到85%[17]，2004年Konishi等[18]首次报道了通过免疫组化法发现PD-L1在NSCLC癌组织石蜡标本中高表达，提示PD-1/PD-L1通路在NSCLC中可能存在一定的影响。马薇等[19]用免疫组化方法检测47例NSCLC患者的PD-L1表达情况，PD-L1 蛋白阳性细胞定位在癌细胞的胞质和胞膜，癌组织 PD-L1阳性表达率为48.93%，癌旁组织PD-L1表达呈阴性，PD-L1的表达与临床分期、淋巴结转移相关(P<0.05),生存分析显示PD-L1表达阳性的患者生存期较短(P<0.05)。在非小细胞肺癌中，PD-L1的表达可以预测非鳞性非小细胞肺癌患者Nivolumab(PD-1单克隆抗体)治疗的反应情况[20]，对于鳞状非小细胞肺癌，nivolumab与多西他赛相比，PD-L1的状态是生存受益和客观反应改善的独立影响因素[21]。一项纳入2 102例患者的Meta分析显示[22]，Nivolumab在晚期非小细胞肺癌中具有一定的有效性，相对于多西紫杉醇，Nivolumab在鳞性或非鳞性非小细胞肺癌中均具有更高的ORR、PFS和OS，肿瘤组织PD-L1过表达与更高ORR相关。另一项纳入1 157例患者的Meta分析[23]显示PD-L1表达与肿瘤分化显著相关(分化差VS分化良好：OR=1.91,95%CI：1.33～2.75，P=0.001)，分化差的肿瘤组织中PD-L1过表达率升高；PD-L1的过表达与患者不良预后(OS)相关(合并HR=1.75,95%CI：1.40～2.20，P<0.001;异质性检验：I2=0%，P=0.643)。2015年3月4日美国FDA批准Nivolumab用于治疗经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞性非小细胞肺癌患者。

3 食管癌

2014年6月PD-L1抗体研究获得突破性发展，FDA突出强调了这种药物的巨大潜力[24]。相关数据显示PD-L1的表达与食管癌的临床病理特征及预后存在一定的争议，一项Meta分析显示[25]，PD-L1表达与食管鳞状细胞癌(ESCC)的临床病理特征(性别、组织学分化、肿瘤深度、淋巴结转移、远端转移、肿瘤淋巴结转移、总生存期)无统计学意义，但PD-L1的过表达与较差的总生存期存在一定的趋势相关性，提示PD-L1可能是ESCC的不良预后预测指标。一项针对实体肿瘤的Meta分析显示[8]，PD-L1的过表达与食管癌患者差的3年总生存率及5年总生存率相关。研究者对90例未曾接受术前治疗的ESCC标本进行免疫组化[26]，发现PD-L1阳性表达率为18.9%，与肿瘤浸润深度、淋巴结转移复发、差的总生存(OS)相关(P<0.05)，提示PD-L1是ESCC的独立预测指标。目前针对食管癌PD-1/PD-L1检查点的阻断治疗研究多处于临床Ⅰ、Ⅱ期，大多数据尚未公布。KEYNOTE-028(NCT02054 806)[27]是一项研究Pembrolizumab(PD-1的高选择性人源化单克隆抗体)在晚期食管鳞状细胞癌和胃食管结合部腺癌的安全性和有效性的多中心、随机Ⅰb期试验，初步结果显示90例患者中有37例(41%)PD-L1阳性表达，23例患者接受了Pembrolizumab治疗，ORR为23%(n=5)，疾病稳定 18%(n=4)，疾病进展59%(n=13)，这些数据支持Pembrolizumab对晚期食管癌治疗的进一步研究。

4 胃癌

胃癌是全球范围内癌症性死亡的第二大常见原因，5年生存率不到50%，当进展期胃癌发生临近器官侵犯、淋巴结转移或远处转移时，其5年生存率不到15%[28]。近年来研究者通过免疫组化方法发现PD-L1在胃癌组织中过表达率为66.30%[29]，癌旁组织不表达，并与肿瘤分期、分化程度、淋巴结转移、脉管浸润相关，提示PD-L1可能是胃癌预后的预测因素。Zheng等[30]通过ELISA方法检测胃癌患者血中PD-L1表达情况，发现PD-L1在晚期胃癌患者中的表达显著上调，与肿瘤分化及淋巴结转移相关。一项纳入了1 901名胃癌患者的Meta分析表明PD-L1过表达与更短的总生存期相关[31]，合并风险比为1.64(95%CI 1.11～2.43;P=0.01)，提示PD-L1表达对胃癌患者的预后具有预测价值。目前针对PD-1/PD-L1靶点的临床试验仍处于Ⅰ期或Ⅱ期，针对晚期胃癌患者的KEYNOTE-012(NCT01848834)试验的初步结果显示Pembrolizumab在晚期胃癌中表现出可观的抗肿瘤活性和可处理的治疗相关毒副反应，该试验为Pembrolizumab治疗胃癌的进一步研究提供了支持[32]。

5 结直肠癌

Inaguma等[33]通过免疫组化方法显示PD-L1在结肠癌中的过表达率为12%(54/454)，其中约83%的患者为分化较差的右半结肠或横结肠。2015年ASCO大会上Deng Le博士公布的Ⅱ期临床试验数据显示有dMMR(错配基因修复缺陷)的结直肠癌患者，第20周时在随访的，客观缓解率达到40%，疾病控制率达到了90%，而没有dMMR的患者客观缓解率为0%，抗PD-1药物(Pembrolizuma)能够显著改善有dMMR结直肠癌患者的客观缓解率并延长无进展生存期。2016年ESMO公布的一项Ⅱ期临床试验评估了Nivolumab单药或联合Ipilimumab在MSI-H和非MSI-H的结直肠癌患者中的有效性，数据显示在MSI-H的患者群体中Nivolumab单药疾病控制率达到了55.3%，联合使用的疾病控制率达到了85%，但是非MSI-H的数据未详细公布。一项Ⅰ期临床研究评估Atezolizumab联合MEK抑制剂Cobimetinib治疗微卫星不稳定的转移性结直肠癌(mCRC)的潜在疗效，23位患者中4位部分应答，5位疾病稳定，在这4位“部分应答”的患者中，3位是MSS亚型(非dMMR)结直肠癌患者，改联合方案显示出 17%的客观反映率和39%的疾病控制率，相比单独使用PD-1抑制剂，MSS亚型结直肠癌患者的客观反映率为0(ASCO 2015数据)，该联合治疗方案显示出了较好的治疗效果。 Bilgin等[34]对目前针对PD-1/PD-L1靶点免疫治疗的多项Ⅰ、Ⅱ期临床试验进行了分析，指出Pembrolizumab和Nivolumab(PD-1单克隆抗体)在胃肠癌都显示出了其有效性及可接受安全性，特别是在难治性MSI(微卫星不稳定性)阳性转移性结直肠癌中。就目前相关研究数据显示，PD-1/PD-L1检查点抑制剂在dMMR结直肠癌患者中表现出治疗活性，而在约95%的MSS结肠癌患者中单独使用此类抑制剂时疗效甚微，一项Atezolizumab联合MEK抑制剂Cobimetinib治疗MSS结直肠的Ⅰ期临床试验被认为给不适合免疫治疗的结直肠癌患者带来了希望，期待Ⅲ期临床研究进一步明确免疫治疗人群，优化治疗方案，进一步明确免疫治疗人群，优化治疗方案。

6 乳腺癌

区燕华等[35]发现乳腺癌组织中PD-L1过表达，并与较高T分期、较高N分期、ER受体阴性、PR受体阴性及较短的生存时间相关。一项纳入8 583例患者的Meta分析显示[36]，PD-L1阳性表达率为25.8%，与较差预后高风险指标(导管癌、ER阴性、PR阴性、HER-2阳性、HER-2阳性基底细胞样乳腺)相关(P<0.05),与较短的总生存期相关，但与无转移生存率、无病生存率、疾病特异总生存率无相关性。Guo等[37]、Li等[38]的Meta分析得出相似的结果。Qin等[39]对870名乳腺癌患者的病理标本免疫组化检测发现，PD-L1表达阳性率为21.7%，PD-L1过表达与更大的肿瘤体积、更高的肿瘤分化级别、更多的淋巴结转移数目以及阴性ER、PR状态呈负相关，与非TNBC相比，PD-L1的表达尽管无统计学意义，但在TNBC中PD-L1阳性表达率比较高。逻辑回归分析显示PD-L1过表达与年龄小于35岁、更大的肿瘤体积、淋巴管浸润、血管浸润和较晚的分期相关，PD-L1过表达患者具有差的DFS、DMFS(无远处转移生存率)、总体存活，提示PD-L1是独立的预后预测因子。Wang等[40]针对三阴性乳腺(TNBC)患者的实验发现肿瘤细胞和间质淋巴细胞中PD-L1和PD-1的表达显著高于非TNBC组(P<0.05)，PD-L1过度表达与肿瘤组织学分级和淋巴结转移呈正相关(P<0.05)。KEYNOTE-012[NCT01848834]试验入选的111例转移性三阴性乳腺癌患者中[41]，阳性表达率为58.6%，在27名可评价抗肿瘤活性的患者中，总体缓解率为18.5%，中值缓解期为17.9周(7.3～32.4周)。三阴性乳腺癌有着进展快、预后差的特点，目前治疗手段仍以手术、化疗为主，针对PD-L1阳性转移性三阴性乳腺的PD-1/PD-L1靶点的免疫治疗，也许会给晚期三阴性乳腺癌患者带来新的希望。

7 尿路上皮癌

尿路上皮癌包括尿道癌、膀胱癌、输尿管、肾盂癌，以手术治疗为主，对于转移性尿路上皮癌的一线治疗方案是以铂类为基础的化疗。Nakanishi等[42]通过免疫组化和流式细胞术对56例尿路上皮癌患者的肿瘤组织标本进行检测，发现所有标本均有不同程度的PD-L1表达，PD-L1的过度表达与肿瘤高级别有关，并与术后高复发率及较差的生存率相关。一项单臂、多中心Ⅱ期临床研究(NCT02108652)[43]，2014年6月9日至2015年3月30日期间共纳入123名不适合顺铂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌，其中119名患者接受了Atezolizumab(PD-L1单克隆抗体)治疗，中位随访时间17.2个月，客观缓解率为23%，完全缓解率为9%，有反应的27个中19个未到达中位随访时间仍在进行随访，中位无进展生存期为2.7个月(2.1～4.2),中位总生存期为15.9个月(10.4～)。试验过程中发生1例治疗相关性死亡(败血症)，9名(8%)患者因为不良反应导致治疗中止，14名(12%)患者发生了免疫相关事件，研究者指出Atezolizumab显示出较好的持久应答率、耐受性和较长的生存期，该数据支持Atezolizumab在未经治疗的转移性尿路上皮癌患者中应用，对于局部晚期尿路上皮癌仍有待进一步研究。另一项针对局部晚期和转移性尿路上皮癌人群的非随机、开放的、多队列Ⅰb期临床试验(KEYNOTE-012、NCT01848834)[44]对纳入的33名PD-L1阳性(免疫组化 PD-L1表达≥1%)患者给予Pembrolizumab治疗，结果显示Pembrolizumab对晚期尿路上皮癌具有较好的抗肿瘤活性以及可以接受的安全性，支持针对此类人群的下步研究。

8 展望

一直以来肿瘤的免疫治疗未得到学者们的重视，随着肿瘤免疫研究的深入，发现免疫抑制性检查点在肿瘤细胞免疫逃逸中扮演着重要的角色，尤其PD-1/PD-L1检查点的发现使学者们看到了肿瘤免疫靶点治疗的希望。基于基础研究对PD-1/PD-L1途径的阐释，研究者针对PD-1/PD-L1途径展开了多项大型临床试验，基于这些研究的成果，2014 年美国FDA 批准Nivolumab 、Pembrolizumab用于转移性黑色素瘤的治疗，2015年又批准Nivolumab用于鳞性NSCLC 的治疗。目前针对PD-1/PD-L1的单克隆抗体治疗的多项大型研究仍处于临床Ⅰ、Ⅱ期，部分机构公布的初步试验结果支持PD-1/PD-L1信号通路抑制剂在多种肿瘤(消化道肿瘤、肝癌、三阴性乳腺癌、晚期尿路上皮癌、卵巢癌、晚期霍奇金淋巴瘤等)中的继续研究。免疫靶向治疗患者的选择、用药安全性及疗效预测分子方面仍需大量的临床试验进一步研究、证实，笔者期待免疫靶向治疗联合多种传统治疗手段能够改善癌症患者的预后。

[1] 崔碧珺,于益芝.恶性肿瘤的免疫逃逸机制[J].实用肿瘤杂志,2016,31(1):14-18.

[2] Yang YF,Pang ZF,Ding N,etal.The efficacy and potential predictive factors of PD-1/PD-L1 blockades in epithelial carcinoma patients:a systematic review and meta-analysis[J].Oncotarget,2016,7(45):74350-74361.

[3] 秦 璠,侯俊秀.B7-H1在恶性肿瘤中的表达进展[J].转化医学杂志,2015,4(1)：56-60.

[4] 马丽莉,李水仙,毕志彬.PD-L1和PD-L2在食管鳞状细胞癌表达增强并与浸润和转移有关[J].细胞与分子免疫学杂志,2015,31(8):1112-1114.

[5] Chen Y，Liu P，Gao F，etal.A dimeric structure of PD-L1:functional units or evolutionary relics[J].Protein Cell,2010,1(2):153-160．

[6] Rozali EN，Hato SV，Robinson BW，etal．Programmed death ligand 2 in cancer-induced immune suppression[J].Clin Dev Immunol，2012，2012:656340．

[7] 陈陆俊,孙 静,张学光.PD-1/PD-L1信号途径在肿瘤免疫逃逸机制中的作用[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2008,15(3):289-291,295.

[8] Wu Pin,Wu Dang,Li L,etal.PD-L1 and Survival in Solid Tumors:A Meta-Analysis[J].PLoS One,2015,10(6):e0131403.

[9] Brahmer JR,Tykodi SS,Chow LQM,etal.Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer[J].N Engl J Med,2012,366(26):2455-2465.

[10] 鹿玉印,郭秀丽.靶向抑制PD-L1/PD-1的免疫治疗恶性黑色素瘤新进展[J].中国药学杂志,2015,50(22):1931-1935.

[11] Hino R,Kabashima K,Kato Y,etal.Tumor cell expression of programmed cell death-1 ligand 1 is a prognostic factor for malignant melanoma[J].Cancer,2010,116(7):1757-1766.

[12] Hamid O,Sosman J,Lawrence JD,etal.Clinical activity,safety and biomarkers of MPDL3280A,an engineered PD-L1 antibody in patients with locally advanced or metastatic melanoma[J].J Clin Oncol,2013,31(s):9010.

[13] Ribas A,Hodi FS,Kefford R,etal.Efficacy and safety of the anti-PD-1 monoclonal antibody MK-3475 in 411 patients with melanoma[J].J Clin Oncol,2014,32(18s):9000.

[14] Daud AI,Wolchok JD,Robert C,etal.Programmed death-Ligand 1 expression and response to the anti-programmed death 1 antibody pembrolizumab in melanoma[J].J Clin Oncol,2016,34(34):4102-4109.

[15] Gandini S,Massi D,Mandalà M.PD-L1 expression in cancer patients receiving anti PD-1/PD-L1 antibodies:A systematic review and meta-analysis[J].Crit Rev Oncol Hematol,2016,100:88-98.

[16] Abdel-Rahman O.PD-L1 expression and outcome of advanced melanoma patients treated with anti-PD-1/PD-L1 agents:a meta-analysis[J].Immunotherapy,2016,8(9):1081-1089.

[17] 唐宛豫,张国伟,王慧娟,等.P D-1/P D-L1抑制剂在晚期非小细胞肺癌中的临床进展与治疗策略[J].中国免疫学杂志,2016,32(10):1558-1561.

[18] Konishi J,Yamazaki K,Azuma M,etal.B7-H1 expression on non-small cell lung cancer cells and its relationship with tumor-infiltrating lymphocytes and their PD-1 expression[J].Clin Cancer Res,2004,10(15):5094-5100.

[19] 马 薇,罗殿中,陈 源,等.PD-L1和PD-1 在非小细胞肺癌中的表达及其临床意义[J].实用医学杂志,2011,27(9):1551-1554.

[20] Horn L，Spigel DR,Vokes EE,etal.Nivolumab versus docetaxel in previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer two-year outcomes from two randomized open-label,phase Ⅲ trials(Check Mate 017 and Check Mate 057)[J].J Clin Oncol,2017,35(35):3924-3933.

[21] Brahmer J,Reckamp KL,Baas P,etal.Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2015,373(2):123-135.

[22] Aguiar PN,Santoro IL,Tadokoro H,etal.A pooled analysis of nivolumab for the treatment of advanced non-small-cell lung cancer and the role of PD-L1 as a predictive biomarker[J].Immunotherapy,2016,8(9):1011-1019.

[23] Wang A,Wang HY,Liu Y,etal.The prognostic value of PD-L1 expression for non-small cell lung cancer patients:a meta-analysis[J].Eur J Surg Oncol,2015，41(4):450-456.

[24] Errico A.PD-1-PD-L1 axis:efficient checkpoint blockade against cancer[J].Nat Rev Clin Oncol,2015,12(2):63.

[25] Qu HX,Zhao LP,Zhan SH,etal.Clinicopathological and prognostic significance of programmed cell death ligand 1(PD-L1)expression in patients with esophageal squamous cell carcinoma:a meta-analysis[J].J Thorac Dis,2016,8(11):3197-3204.

[26] Ito S,Okano S,Morita M,etal.Expression of PD-L1 and HLA class I in esophageal squamous cell carcinoma:prognostic factors for patient outcome[J].Ann Surg Oncol,2016,23(4):508-515.

[27] Doi T,Piha-Paul SA,Jalal SI,etal.Pembrolizumab(MK-3475)for patients with advanced esophageal carcinoma:preliminary results from KEYNOTE-028[J].J Clin Oncol,2015,33:abstr 4010.

[28] Kim MS,Lim JS,Hyung WJ,etal.Neoadjuvant chemoradiotherapy followed by D2 gastrectomy in locally advanced gastric cancer[J].World J Gastroenterol,2015,21(9):2711-2718.

[29] 卓 静,时 瑶.胃癌患者PD-L1、B7-H3的表达与肿瘤病理特征和预后的关系研究[J].西南国防医药,2016,26(6):602-605.

[30] Zheng ZX,Bu ZD,Liu XJ,etal.Level of circulating PD-L1 expression in patients with advanced gastric cancer and its clinical implications[J].Chin J Cancer Res,2014,26(1):104-111.

[31] Zhang MH,Dong YD,Liu HT,etal.The clinicopathological and prognostic significance of PD-L1 expression in gastric cancer:a meta-analysis of 10 studies with 1,901 patients[J].Sci Rep,2016,6:37933.

[32] Muro K,Chung HC,Shankaran V,etal.Pembrolizumab for patients with PD-L1-positive advanced gastric cancer(KEYNOTE-012):a multicentre,open-label,phase 1b trial[J].Lancet Oncol,2016,17(6):717-726.

[33] Inaguma S,Lasota J,Wang ZF,etal.Clinicopathologic profile,immunophenotype,and genotype of CD274(PD-L1)-positive colorectal carcinomas[J].Mod Pathol,2016,30(2):278-285.

[34] Bilgin B,Sendur MA,Aknc MB,etal.Targeting PD-1 pathway：a new hope for gastrointestinal cancers[J].Curr Med Res Opin,2017,33(4):749-759.

[35] 区燕华,林 骏,罗深秋.程序性死亡因子配体1在乳腺癌中的表达及意义[J].广东医学,2015,36(10):1515-1517.

[36] Wang CJ,Zhu HJ,Zhou YD,etal.Prognostic value of PD-L1 in breast cancer:a meta-analysis[J].Breast J，2017，doi:10.1111/tbj.12753.[Epub ahead of print]

[37] Guo YW,Yu P,Liu ZM,etal.Prognostic and clinicopathological value of programmed death ligand-1 in breast cancer:a meta-analysis[J].PLoS One，2016,11(5):e0156323.

[38] Li X,Li MH,Lian Z,etal.Prognostic role of programmed death ligand-1 expression in breast cancer:a systematic review and meta-analysis[J].Target Oncol,2016,11(6):753-761.

[39] Qin T，Zeng YD，Qin G，etal.High PD-L1 expression was associated with poor prognosis in 870 Chinese patients with breast cancer[J].Oncotarget,2015,6(32)：33972-33981.

[40] Zhang W,Xu GX,Li JJ,etal.Expression of PD-1/PD-L1 in triple-negative breast carcinoma and its significance[J].Zhong Hua Bing Li Xue Za Zhi,2017,46(1):20-24.

[41] Nanda R,Chow LQ,Dees EC,etal.Pembrolizumab in patients with advanced triple-negative breast cancer:phase Ib KEYNOTE-012 study[J].J Clin Oncol,2016,34(21):2460-2467.

[42] Nakanishi J,Wada Y,Matsumoto K,etal.Overexpression of B7-H1(PD-L1)significantly associates with tumor grade and postoperative prognosis in human urothelial cancers[J].Cancer Immunol Immunother,2007,56(8):1173-1182.

[43] Balar AV,Galsky MD,Rosenberg JE,etal.Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma:a single-arm,multicentre,phase 2 trial[J].Lancet,2016,389(10064):67-76.

[44] Plimack ER,Bellmunt J,Gupta S,etal.Safety and activity of pembrolizumab in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer(KEYNOTE-012):a non-randomised,open-label,phase 1b study[J].Lancet Oncol,2017,18(2):212-220.

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.12.036

R730.3

A

1000-484X(2017)12-1917-05

①宁夏医科大学，银川 750004。

高建华(1988年-)，男，硕士，住院医师，主要从事甲状腺乳腺癌方面研究，E-mail：305417983@qq.com。

及指导教师：叶晓锋(1963年-)，男，硕士，教授，硕士生导师，主任医师，主要从事消化道肿瘤方面研究，E-mail：yxf6312@sina.com。

[收稿2017-03-10 修回2017-06-26]

(编辑 倪 鹏)