肠道菌群——运动干预防治代谢性疾病的新靶点

于春霞 傅力

天津医科大学基础医学院生理学与病理生理学系（天津 300070）

肠道菌群
——运动干预防治代谢性疾病的新靶点

于春霞 傅力

天津医科大学基础医学院生理学与病理生理学系（天津 300070）

肠道菌群；代谢病；运动

近年来，肠道菌群作为参与机体稳态调节的新靶点已引起医学界的广泛关注。肠道菌群寄居于人体肠道，通过对肠道的保护、营养以及参与调节机体代谢而对宿主健康产生影响。机体肠道菌群失调可诱发包括肥胖、非酒精性脂肪肝、糖尿病和癌症等多种代谢相关疾病。因此，肠道菌群的改变是评估机体生理健康状况的一项重要指标。运动作为一种环境刺激性因素可有效调节肠道菌群的成分和结构、提高肠道菌群的丰度、增加有益菌群数量、恢复菌群平衡从而改善机体健康。随着测序和元基因组学分析技术的发展以及小鼠实验和人体试验研究，肠道菌群失衡与多种代谢病之间的潜在联系也日益受到广泛关注。了解肠道菌群、代谢病与运动之间的关系将有助于我们对其潜在机制进行精细分析，并为运动干预防治代谢相关疾病提供新的方向和理论基础。

1 肠道菌群与机体健康

肠道菌群是指定植在人体消化道内的微生物，数量众多，种类复杂。正常成人体内肠道菌群总重量约1～2 kg，是人体细胞总数的10倍，包含的基因数至少是人类基因数量的150倍[1]。这些微生物约含有1000万个微生物基因，在长期的共生环境中，人类和肠道菌群在基因水平上形成了人类—肠道菌群的基因复合体。

机体内约有95%的微生物寄居于肠道，而这些肠道菌群对人体生长发育、食物的消化吸收、神经的营养作用、机体炎症反应及免疫调节能力均发挥着重要调节作用[2]。研究发现，肠道菌群可受宿主的饮食习惯、生活方式和环境因素改变等影响[3]。但正常情况下，机体内肠道菌群处于动态平衡中且与宿主间保持着复杂而紧密的联系，并广泛参与宿主多种生理活动的调节。Faith等人通过对受试者分别进行了长达296周（33人）和16天至32周不等（4人）的取样调查，结果发现，在健康状况下机体内肠道菌群的变化幅度稳定在40%左右[4]。而Flores等人也发现，机体肠道菌群的结构成分虽因人而异，但其结构相对稳定[5]。这些研究结果提示，肠道菌群可作为一项反映机体健康状况的可靠指标，其结构和组分的失调将可诱发机体多种代谢紊乱性疾病[6]。

2 肠道菌群失调所致的代谢紊乱

2.1 肠道菌群与肥胖

肥胖症现已成为一个严峻的公众健康问题，据世界卫生组织（WHO）统计，全球每年约有340万人死于超重或肥胖[7]。传统观点认为，肥胖的发生是由遗传和环境因素，如高热量饮食和久坐不动的生活方式等共同造成[7]。而最新研究发现，肠道菌群失调很可能在肥胖的发生中也产生重要影响[8]。

小鼠实验发现，改变某些肠道微生物可使机体直接处于致病状态。给予“正常无菌型小鼠”移植肥胖小鼠肠道菌群后，发现其体重增加速度较移植瘦型小鼠肠道菌群更为显著[9]。对实验结果进一步分析比较可发现，从肥胖小鼠体内提取的肠道菌群对食物中热量的获取效率更高，这一特点可能就是“正常无菌性”小鼠移植肥胖小鼠体内的肠道菌群后体重迅速增加的主要原因[8]。此外，对比肥胖型和瘦型小鼠体内的肠道菌群可发现，二者在微生物的种类和丰度上均存在明显差异。其中较为显著的特点是肥胖小鼠体内厚壁菌门数量增加而拟杆菌门数量减少[10]。而当肥胖小鼠的体重降低时，其体内的拟杆菌门数又会恢复性增加[11-13]。在另一项人体试验研究，对志愿者给予为期10周的限食和运动干预后（减重＞4 kg），对其粪便中微生物种类和丰度进行分析检测，发现拟杆菌门的量及拟杆菌门/普氏菌属比值均有增加，且机体减重量与拟杆菌门/普氏菌属的比值成正相关[7，14，15]。这些研究数据表明，某些肥胖的产生可能与机体肠道菌群失衡有关，以肠道菌群为靶点的治疗方案可能会成为今后防治肥胖以及相关性代谢紊乱疾病新的突破点[16]。

2.2 肠道菌群与非酒精性脂肪肝

尽管大量实验证明，脂质再合成能力的降低可导致非酒精性脂肪肝的发生[17]，但这并非是促成疾病发生的唯一因素。近年来，人们在动物实验和人体试验中均发现肠道菌群与肝脏代谢之间存在密切联系，肠道菌群的失衡对于非酒精性脂肪肝的发生有重要意义[18]。研究分析，肠道菌群导致非酒精性脂肪肝的原因可能包括：肠道菌群可提高机体对能量的摄取[19]、维持肠粘膜的渗透性[20]并参与调控肠道低炎症反应[21]，肠道菌群可参与调节饮食中胆碱代谢[22]、调节机体胆汁酸代谢[23]、提高内源性酒精的产生[22]等。

Polyzos等人通过对非酒精性脂肪肝患者的临床研究发现，非酒精性脂肪肝的一个重要成因是幽门螺杆菌感染[24]。因此，通过干预肠道菌群治疗非酒精性脂肪肝可能成为未来非酒精性脂肪肝治疗的新靶点。

2.3 肠道菌群与糖尿病

中国糖尿病学会发布的最新数据显示，2014年全国糖尿病患病人数已达9629万人，居全球首位。而糖尿病的发病原因，除现已被大家所公认的遗传因素外，越来越多的研究发现，环境因素（如饮食、共生菌、病毒、化学毒物等）也对糖尿病的发生发展起一定的促进作用。并且，肠道菌群与糖尿病之间的关系也已在多项研究中得到证实[25]。

2.3.1 肠道菌群与 11型糖尿病

1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，约占所有糖尿病类型的10%。为了探究肠道菌群与1型糖尿病之间的潜在关系，Tai等人以固有免疫缺陷的MyD88敲除非肥胖型糖尿病（MyD88-/-NOD）小鼠为研究对象，分别将其置于无菌环境（Germ-free，GF）和缺乏某些致病菌（Specific-pathogen-free，SPF）的环境下进行干预。结果发现，SPF组小鼠未出现糖尿病症状，而GF组小鼠出现糖尿病症状[26]。对比分析MyD88-/-NOD和MyD88+/+NOD小鼠体内肠道菌群发现，二者在菌群的种类和丰度上均发生了明显改变，这表明宿主MyD88对肠道菌群有重要的调节作用[27]，且肠道菌群的改变也进一步促进糖尿病的发生。

2.3.2 肠道菌群和 22型糖尿病

2型糖尿病是一种以胰岛素抵抗为特征并伴有持续性高血糖的糖代谢紊乱疾病，约占总糖尿病类型的90%。2型糖尿病患者具有遗传易感性，同时也与肥胖和久坐不动的生活方式密切相关。研究发现，肠道菌群对2型糖尿病的调节同样也起着至关重要的作用。Larsen等人分别对18名2型糖尿病男性患者和18名健康男性对照组进行肠道菌群的对比观察，发现2型糖尿病患者体内肠道菌群的种属水平和类别与健康对照组相比存在显著差异[28]。而Zhang等人在对比新发2型糖尿病患者、糖尿病前期患者以及正常人群体内肠道菌群时，也发现肠道菌群的种类和丰度在三组人群中存在显著差异[29]。为进一步探究肠道菌群的变化是否与2型糖尿病的发病有关，研究者在患有2型糖尿病及正常健康对照总数共345名中国人群中进行统计调查，发现2型糖尿病患者体内，肠道菌群发生了一定程度的稳态失调，部分产丁酸盐细菌数量减少而条件致病菌数量增加[30]。通过移植所谓的“肠道保护性菌群”可有效延缓或预防糖尿病的发生，因此，有人推测肠道菌群的变化可能是引起糖尿病发生的一个重要原因。然而，目前肠道菌群对糖尿病发生的影响机制并不完全明确，如何通过调节肠道菌群来改善糖尿病的病程进展还需深入细致的实验证据。

2.4 肠道菌群与阿尔茨海默症

阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）是一种中枢神经系统的退行性病变，约占所有痴呆症的60%～80%。随着全球人口老龄化现象的加剧，阿尔茨海默症在老年人群中的发病率越来越高。一般认为，基因和环境因素是阿尔茨海默症发生的主要原因。而最新研究发现，肠道菌群也可以通过“微生物—脑—肠”轴来调节大脑功能并调控机体行为[2]。流行病学调查发现，肠道菌群在自闭症、抑郁症以及帕金森等疾病的发病中也均有涉及。因此，我们推测，阿尔茨海默症可能始于肠道，其发病原因可能也与肠道菌群失调有关[2]。之前有人认为，肥胖可能是机体发生脑功能障碍、增加AD患病风险的重要原因。而现在，研究者猜测机体出现认知障碍可能并不是肥胖本身造成的，其他与肥胖相关的因素如肠道菌群可能对认知障碍的发生也有影响。Bruce-Keller等人分别对两组C57BL/6小鼠进行了为期10周的普通饮食和高脂饮食喂养，然后分别将从两组小鼠粪便和结肠内提取的微生物移植到正常体重组的无菌小鼠体内。结果发现，移植高脂饮食组细菌的小鼠出现了部分程度上的探查和认知障碍[31]。这一结果提示，由肥胖而产生的机体行为能力的改变可能是受饮食对肠道菌群调节的影响。这也进一步证明机体肠道菌群对行为能力的调节产生影响。

2.5 肠道菌群与癌症

近年来，越来越多的研究发现，细菌可诱导癌症的发生。2014年，Wang等人的流行病学调查发现，腹腔感染和抗生素的使用以及二者的综合效应都能增加结、直肠癌的发病率[32]。目前，研究者认为肠道菌群导致癌症发生的可能机制包括直接机制和间接机制。直接机制中较为公认的因素包括去氧胆酸[33]（一种肠道细菌代谢产物，可直接致损DNA，促进肿瘤的发生）、大肠杆菌[34]（通过产生Colibactin的基因毒素破坏蛋白质，促进肿瘤生长）以及FadA[35]（一种梭杆菌粘附素，当FadA粘附于肠上皮细胞E-钙粘着蛋白时，活化β—连环蛋白信号通路，促进肠上皮细胞增生）。而肠道菌群促进肿瘤发生的间接机制可能与机体免疫系统长期激活有关[36]。实际上，肠道菌群失衡诱发肿瘤的产生也不仅局限于胃肠道，观察发现，实验性诱导肠道菌群失衡也会促进小鼠乳腺癌和肝癌的发生。其潜在机制可能涉及炎症和代谢循环通路等因素[33，37]。目前，大量相关实验均已证实肠道菌群的失衡与癌症的发生之间存在一定的联系，但二者之间的潜在机制并不明确。因此，纠正肠道菌群将可能成为未来防治癌症的新方法。

3 运动对肠道菌群的调节

大量研究表明，肠道菌群对宿主生理活动及稳态的调节均发挥着重要作用。从微生物菌门成分来看，拟杆菌门与厚壁菌门的比值越高，小鼠瘦型表现越明显[38]。而从微生物菌属成分看，拟杆菌属和梭菌属均可促进T细胞的分化并进一步诱导抗炎免疫反应的发生、参与机体的免疫调节[39]。而双歧杆菌属和乳杆菌属可参与对脑活动的调节以减轻小鼠焦虑和抑郁的症状[40]。

运动被视为一项有益于宿主健康的环境刺激性因素，可对宿主肠道菌群的结构产生一定的影响，运动可提高肠道菌群的丰度并增加有益菌的数量。Choi等人发现，运动小鼠和安静小鼠肠道内约有2510种细菌属存在差异。运动组小鼠体内含有大量乳杆菌属且其体内肠球菌属数量大约是安静组小鼠的24倍。而软壁菌属中C11-K211细菌含量显著低于安静组小鼠（约低361倍）[41]。此外，在分别运动干预健康小鼠和糖尿病小鼠的实验研究中发现，两组小鼠体内拟杆菌门/普氏菌属、甲烷短杆菌，以及梭菌属的数量均发生改变，但仅健康对照组小鼠体内的乳双歧杆菌含量有增加，提示运动对肠道菌群的调节可能也受宿主本身代谢水平的影响[42]。在探究运动对肠道菌群调节作用的实验中，Evans等人发现运动干预可均衡瘦型小鼠及肥胖小鼠肠道内的主要菌属、预防饮食所致肥胖的发生并改善机体葡萄糖耐量。研究发现，长跑运动干预与厚壁杆菌/拟杆菌门比值的降低是成比例的。并且，运动能极大增加肠道内产丁酸细菌的比重[43]，而丁酸盐可参与调节大肠细胞的增殖、分化和存活。Matsumoto等人通过对雄性Wistar大鼠进行5周自由转轮运动训练后，对其肠道内菌群数量、组分及短链脂肪酸含量进行了相应评估。结果发现，相对于非运动组大鼠，运动组大鼠粪便中细菌数量、组分及丁酸盐含量均显著增加[44]。肥胖症及其他基础疾病的炎症反应通常与高脂饮食和缺乏运动有关[45]，在众多有关高脂饮食和运动的研究中发现，运动可使肠道菌群的多样性发生显著改变[46，47]。Denou等人在探究高强度间歇运动（HIIT）与肠道菌群关系的实验中发现，HIIT可以增加高脂饮食喂养下肥胖小鼠肠道内细菌的种类，尤其是盲肠和结肠内的拟杆菌属，并显著降低盲肠内厚壁菌属与拟杆菌属的比值。此外，运动方式不同对肠道菌群的调节也存在差异。Allen等人以患有结肠炎C57BL/6J小鼠模型为研究对象，在分别进行自由转轮运动和跑台运动干预后，发现自由转轮运动可减轻小鼠结肠炎症，而跑台运动却使小鼠肠道炎症反应加重，提示肠道菌群与小鼠结肠炎的发生之间存在一定的联系。因此，有理由推测，运动方式的不同可能造成肠道菌群差异性变化导致结肠炎小鼠的愈后不同[48]。

目前，运动促进机体健康已得到广泛的认可。而运动对机体产生的有益影响部分程度上得益于运动对肠道菌群的调节，但对其中的机制研究很少。众多实验结果的差异性使我们不能明确具体是哪种细菌发生改变以及是通过何种方式发生了改变。有人认为，造成实验差异性结果的原因可能是实验中进行的运动类型（无氧运动、有氧运动、抗阻运动及自主运动等）、运动强度以及运动持续时间的不同而造成的[49]。这也将成为后期我们在实验研究中评价运动对肠道菌群调节作用时重点考虑的问题。

4 结论和展望

随着研究的深入，人们发现机体肠道菌群在炎症、肥胖等诸多慢性疾病的发生发展中发挥重要作用。肠道细菌通过影响宿主信号通路也可引起癌症、代谢综合征等疾病的发生。随着基因组测序技术的发展，人们认识肠道微生物的步伐加快。我们希望通过研究人类肠道中所有微生物的种属成分及构成比例，最终为后续研究肠道菌群与肥胖症、糖尿病等多种代谢性疾病的关系提供重要的理论依据，并以运动干预作为手段，实现对慢性疾病防治的目的。

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2016.11.18

国家自然科学基金（31571220,31671237）

第1作者：于春霞，Email：1217451960@qq.com；通信作者：傅力，Email：lifu@tmu.edu.cn