妊娠期甲状腺功能减退对子代脑发育的影响

倪 懿，张西愿，陈必良

(1.西安市妇幼保健院围产保健科，陕西 西安 710002；2.第四军医大学西京医院妇产科，陕西 西安 710032)

妊娠期甲状腺功能减退对子代脑发育的影响

倪 懿1，张西愿2，陈必良2

(1.西安市妇幼保健院围产保健科，陕西 西安 710002；2.第四军医大学西京医院妇产科，陕西 西安 710032)

母亲甲状腺素是胎儿甲状腺激素的主要来源。育龄期妇女是甲状腺功能减退的高发人群，妊娠期甲状腺素缺乏损伤胎儿神经系统发育及智力。对妊娠妇女的甲状腺功能进行普遍筛查非常重要，有助于及时发现和治疗甲状腺功能减退，减少胎儿神经系统发育异常，避免认知功能障碍和智力水平低下，提高出生人口质量。

妊娠期；甲状腺素；甲状腺功能减退；亚临床甲状腺功能减退；脑发育

甲状腺疾病是常见的内分泌疾病，甲状腺功能减退多为因自身免疫性甲状腺炎等原因引起的甲状腺组织受损和甲状腺素生物合成、释放功能障碍。育龄妇女是甲状腺疾病的高发人群，妊娠对甲状腺和甲状腺功能具有明显影响，而甲状腺功能障碍导致甲状腺素分泌不足，进一步影响妊娠过程及胎儿发育。因此，妊娠期甲状腺功能减退得到了医学界的重视，研究评估甲状腺功能减退对妊娠的影响有50多年，早期研究提供了甲状腺功能减退症和不良事件之间联系的明确证据，在过去20年中被内分泌和围产医学的高度重视，关注最多的是母体甲状腺功能减退对子代智力和神经系统发育的影响。

1甲状腺激素的合成代谢和生物学作用

甲状腺激素(TH)是酪氨酸的碘化物，主要包括四碘甲腺原氨酸(T4，即甲状腺素)和三碘甲原氨酸(T3)，也可合成极少量无生物活性的逆-三碘甲腺原氨酸(r-T3)。主要由碘和甲状腺球蛋白(TG)合成的TH在腺泡腔内以胶质形式贮存，在促甲状腺素(TSH)作用下释放入血。T3、T4释放入血后，99%以上与血浆中甲状腺素结合球蛋白结合，以游离形式存在的T4为0.04%，T3为0.4%。只有游离型甲状腺素(FT3，FT4)才能进入靶组织细胞发挥生物学作用。有80%的T4在外周组织脱碘酶作用下生成T3和r-T3，成为血液中T3的主要来源。

TH的生理作用十分广泛，涉及对机体的能量代谢、生长发育以及心血管等多方面影响。TH具有明显的产热效应，1mg T4使机体产热量增加约4 200kJ，基础代谢率提高约28%。对物质代谢的影响方面，TH可以促进小肠黏膜对糖的吸收，增加糖原分解，使血糖升高，同时又增加外周组织对糖的利用，使血糖降低。TH还可促进脂肪酸氧化，加速胆固醇降解，减少脂肪储存，降低血脂浓度。T3和T4均可作用于靶细胞的核受体，激活DNA转录过程，促进蛋白质合成。TH具有促进组织分化、生长与发育成熟的作用，是维持机体正常生长、发育不可缺少的激素，特别是对脑和骨的发育有重要作用。

TH对哺乳动物中枢神经系统的发育极为重要。TH既可影响大脑的发育，也可影响小脑发育。其对大脑发育的影响主要包括：髓鞘形成，轴突形成；对小脑的影响主要有：小脑颗粒细胞迁徙及凋亡、浦肯野细胞形成。TH降低还可以导致神经元结构和功能改变，包括轴突旁枝、突触生成和树突分支减少等。TH发挥作用具有一定的“时间窗”，即在脑发育的某一阶段很明显，过了这段时间，TH作用轻微甚至对脑发育没有作用。胚胎后期或出生早期，若机体TH不足，会导致脑的结构性改变，包括髓鞘发育不全，细胞迁移及分化不全等。妊娠晚期胎儿脑的发育对TH特别敏感，神经元在这一时期开始发育成熟，该过程包括神经轴突上少突胶质细胞的髓鞘化。若此时期TH水平降低，则使得新生儿大脑中的髓鞘形成减少。

2妊娠期影响甲状腺激素水平的生理因素

妊娠期间胎盘分泌出大量激素，使下丘脑-垂体-甲状腺轴系统处于应激状态，甲状腺功能发生相应生理改变，甲状腺功能正常孕妇可多生产50%的TH，以维护胎儿的健康发育[1]，对母婴健康至关重要。

2.1甲状腺素结合球蛋白

从妊娠6周开始，受大剂量雌激素影响，肝脏甲状腺素结合球蛋白(TBG)产生增加。雌激素能改变TBG的B-乙酰乳糖胺糖基化反应，使TBG的半衰期由15分钟延长至3天，降低TBG的代谢清除率[2]。血液中TBG水平升高，与T3、T4结合力增加，血中结合型T3、T4增多，游离型T3、T4减少。Mandel等于2005年研究显示血清TBG浓度从妊娠6～10周开始增加，妊娠20～24周达到非妊娠时基础值的1.5～2倍左右，并一直维持至分娩。

2.2人绒毛膜促性腺激素

人绒毛膜促性腺激素(hCG)与TSH分子具有结构同源性，hCG可作用于TSH受体而发挥TSH样活性[2]。妊娠早期胎盘合成hCG水平升高，大量生产的hCG在孕早期有较弱的促甲状腺作用，抑制TSH产生，诱发母体T4水平较非孕期时升高10%～15%[3]，因此胎儿利用hCG促使母亲释放更多的甲状腺素[4]。

2.3碘化甲腺氨酸脱碘酶

在人的组织中存在三种碘化甲腺氨酸脱碘酶。Ⅰ型脱碘酶主要存在于肝肾，其表达不受妊娠影响；Ⅱ型脱碘酶主要存在于脑、垂体、棕色脂肪和胎盘，将局部T4脱碘成T3使之活化；Ⅲ型脱碘酶大量存在于子宫和胎盘组织，在妊娠后半期其含量显著增加，将有活性的T3、T4脱碘成为无活性的3,3-T2和r-T3，是TH主要失活途径，同时调节T3、T4通过胎盘进入血液循环，保护胎儿避免其暴露于高浓度T3水平，并促进碘进入胎儿循环，最终使T3、T4降低并增加母体碘消耗。Wasco等(2003年)的动物实验证实，孕鼠子宫Ⅲ型脱碘酶含量在胎盘植入48～72小时后增加了200倍。

2.4肾脏清除率

妊娠早期，母亲肾血流量和肾小球滤过率增加，血浆碘经肾脏清除率增加，使母亲血清无机碘水平降低。妊娠中晚期，由于母体循环中无机碘池向胎儿转移，以确保胎儿发育和TH合成，使母亲碘丢失进一步增加。为补偿碘丢失，机体必须动用甲状腺内储存碘，以维持妊娠早期碘浓度在正常低限。

3甲状腺激素对胎儿甲状腺及脑发育的作用

妊娠晚期胎儿脑的发育对TH特别敏感，神经元在这个时期开始发育成熟。TH的具体作用大部分均通过动物实验研究而来。

3.1胎儿甲状腺发育

甲状腺系统在胚胎时期就开始形成。甲状腺起源于内胚层，是胚胎内分泌腺中出现最早的腺体[5]。胎儿甲状腺发育起源于妊娠第3周，结束于妊娠第10周；其中甲状腺滤泡在孕7周开始发育。胎儿下丘脑-垂体-甲状腺轴于孕10周开始具有功能，甲状腺在孕11～15周开始摄碘，并可在血液中检测到TSH、TBG、T4。妊娠18～20周下丘脑-垂体-甲状腺轴功能建立，孕26周胎儿甲状腺功能发育完全，妊娠35～40周下丘脑垂体甲状腺轴系统基本成熟。

3.2胎儿脑发育

在妊娠6周时，胎儿腔内即发现甲状腺素；妊娠9～10周胎儿脑组织出现；妊娠10周，脑组织T3核受体出现。中孕阶段，胎儿脑部T3浓度是成人水平的34%，TH在孕20周前已开始在胎儿大脑皮层内富集。胎儿脑组织内大部分T3是T4在分布于大脑胶质细胞等细胞的Ⅱ型脱碘酶作用下完成的。胎儿需要T4来保证正常的脑神经发育以及其他器官系统的发育。T3一般不能通过胎盘，但T4可以通过胎盘。

妊娠的早、中两个时期，在甲状腺素支持下，耳蜗、大脑皮质、纹状体、蛛网膜下腔、胼胝体、眼和面部陆续发育，神经细胞迁移，从妊娠第7个月起，神经纤维开始髓鞘化，小脑发育，海马状突起形成，至出生后3岁止，中枢神经系统基本成熟。在脑发育期TH缺乏，胚胎后期或出生早期若机体TH不足，会导致脑的结构性改变，包括髓鞘发育不完善、细胞迁移和分化不全等，神经细胞增殖迁移、分化及功能的完善，突触的发育，髓鞘的形成都受到不同程度的影响，以至于影响正常神经回路形成，导致严重的脑发育障碍。因此TH对人类中枢神经系统发育极为重要。

尽管自妊娠12周起胎儿甲状腺开始分泌TH，但在妊娠早期胎儿不具有合成TH的能力，因此孕早期其脑发育所需要的TH完全由孕母提供。妊娠中期胎儿甲状腺系统仍未成熟，自身合成的TH水平不能达到胎儿大脑结构发育需要，须经胎盘从母体摄取部分TH。直到妊娠第7～9个月胎儿甲状腺系统成熟，才能合成足够的TH维持自身生长发育的需要。

4妊娠期甲状腺功能减退情况

临床甲状腺功能减退症简称甲减，血清TSH>妊娠期参考值上限(97.5th)，血清FT4<妊娠期参考值下限(2.5th)[3]。亚临床甲状腺功能减退症(SCH)简称亚甲减，血清TSH>妊娠期参考值上限(97.5th)，血清FT4在参考值范围之内(2.5th～97.5th)[3]。美国甲状腺学会(ATA)指南提出，妊娠早、中、晚各期血清TSH值上限分别为2.5mIU/L、3.0mIU/L和3.0mIU/L[6]。Klein等1991年就已经调查发现，地方性碘缺乏是全世界妊娠妇女甲状腺功能低下的最常见原因，而在碘充足地区，甲状腺功能减退的主要原因是慢性自身免疫性甲状腺炎，最主要为桥本甲状腺炎[7]。

妊娠期临床甲状腺功能减退应主要依靠实验室诊断，而非临床症状及体征。甲减和亚甲减主要表现为疲乏、嗜睡、注意力不集中、腹胀、便秘等非特异性症状，很多甲减和亚甲减患者是在体检等情况下偶然被诊断的。妊娠期特殊的生理改变，会引起乏力、便秘、嗜睡、体重增加、疲劳等一系列症状，与甲减和亚甲减的症状相似。所以，妊娠本身会掩盖一些甲减和亚甲减的疾病表现。在妊娠期甲状腺功能减退的临床诊断可能是困难的。Dave等[8]对305名女性在妊娠早期进行甲功筛查，9.8%为甲状腺功能减低，0.32%为甲亢。Hantoushzadeh等[9]研究发现，孕妇的甲减和亚甲减的发病率分别为1.1%和3.7%。Casey等在2005年调查了25 756名进行孕期甲状腺功能筛查并分娩单胎的妇女，有17 298(67%)孕妇在妊娠≤20周时进行了甲状腺功能筛查，其中404(2.3%)名孕妇确诊为亚临床甲状腺功能减低症。2007年Neale等调查发现，妊娠期甲状腺功能减低症的发生率为0.3%～0.5%，亚甲减的发生率为2%～3%。Cruz-Cruz等[10]统计结果显示，妊娠期甲状腺功能减退的发病率为12.8%，亚甲减的发病率为21.1%，甲减和亚甲减的发病率都明显增高。中国学者YANG等[11]在2014年对1 169名妇女进行了甲状腺功能评估，63名妇女有甲状腺功能障碍，其中12例(1%)甲状腺功能亢进，51例(4.4%)甲状腺功能减退。在51例甲减TSH升高者中，高危组9例(3.5%)有甲状腺功能减退，其中2例(0.8%)有明显的甲减，7例(2.7%)有亚甲减。非高风险组42名女性(4.6%)有亚甲减，占所有甲状腺功能减退症的82.4%。通过调查数据显示，相比于甲状腺功能亢进，妊娠期间甲状腺功能减退发生率要明显高于甲状腺功能亢进，且亚甲减成为孕期甲状腺功能障碍最常见的形式。

5甲状腺素缺乏对胎儿脑发育的影响

TH对宫内发育至关重要，因为它调节胎儿神经细胞迁移、增殖、分化和灰质形成，以及突触和髓鞘形成。1917年，McCarrison经过研究调查，首先描述了喜马拉雅碘缺乏的吉尔吉特山谷克汀病神经系统症状，推测母亲甲状腺功能对胎儿发育至关重要。Eayrs于1951年和Balazs于1968年分别研究发现，甲状腺素对胎儿宫内神经系统发育有重要作用，可以影响大脑和小脑的重量，影响细胞的数量和密度的变化。1960年，Greenman等首先报道了孕期不同甲状腺功能状态下所出生的儿童发育情况，孕期甲状腺功能减低明显影响胎儿发育。1965年新几内亚的研究结果显示，在碘缺乏地区，孕妇妊娠期低甲状腺素状态可致子代表现为克汀病或体格、智力发育障碍。1972年Nicholson通过动物实验发现，甲减可致子代小脑分子层突触数量减少。2000年Morreale等研究结果显示，在西方人口中，由于孕妇妊娠早期低甲状腺素血症引起神经发育损害是先天性甲状腺功能减低的150～200倍。可见越来越多的研究结果显示TH对胎儿大脑发育是必不可少的，母亲所需足够的甲状腺素是为了防止后代大脑发育异常，母亲TH缺乏被认为可导致胎儿严重和不可逆转的学习和记忆障碍，对神经发育有显著的负面影响。TH缺乏，即使持续时间短，也可能会导致不可逆的脑损伤。

5.1甲状腺激素对子代海马回发育的影响

啮齿类动物孕期甲状腺素缺乏和先天性甲状腺功能低下，则后代大脑海马区发育异常[12]。Willoughby等[13]研究了54个9～12岁的孩子，30个对照组和24个孕前或孕期被诊断为甲状腺功能减低并接受甲状腺素治疗的孕妇的后代，所有孩子接受记忆功能测试和核磁共振成像扫描，进行左侧和右侧的海马测量跟踪，确定左、右海马回和其前、后段区的体积。结果显示，甲减孕妇后代的右侧和左侧海马体积较对照组明显缩小，尤其在右后侧和左前侧区段，海马回体积与孕妇孕期TSH水平呈负相关，与FT4浓度呈正相关。甲减儿童在记忆指数方面得分明显低于对照组，这些都与海马体积相关。如果母亲为甲状腺功能减退症，甲状腺素持续缺乏，甲状腺素早期缺乏，会影响后代海马回发育和记忆。

5.2甲状腺激素对子代胼胝体发育的影响

母亲的甲状腺功能减退可引起子后代胼胝体形态异常。胼胝体位于大脑半球纵裂的底部，是大脑半球中最大的白质束，连接右和左两半球的同源区域，早期TH缺乏特别容易引起损伤，引起异常的皮质投射。有研究显示，相对于对照组，甲减组有较小的胼胝体前部和膝部、增大的胼胝体后部和球部区域[14]。在甲减中，执行能力与胼胝体膝部大小呈正相关，而语言能力与球部和胼胝体后部大小呈负相关。母亲甲减可以引起后代胼胝体功能异常，且对胼胝体前后区段的影响不同。如果母亲甲状腺功能减退症，甲状腺素持续缺乏，其后代胼胝体膝部会减小，整个前部区段体积会减少44%。Cooke等[15]运用脑功能磁共振成像(FMRIB)方法，对正常人和甲减患者的右侧和左侧海马区体积进行分析，结果证明相对于对照组，甲状腺功能减退患者右侧海马体积显著减少。

5.3甲状腺激素对子代脑形态发育的影响

脑形态，特别是相关灰质体积和皮质厚度，与智商发育关系肯定。Korevaar等[16]以人群为基础的前瞻性队列研究中，调查母亲甲状腺功能与儿童的智商(非语言智商的评估)和脑形态学(脑磁共振成像扫描)，以妇女孕早期(<18周)的血清样本测定孕妇TSH、游离甲状腺素(FT)、甲状腺过氧化物酶抗体，在儿童平均年龄6岁时评估智商、平均8岁时做核磁共振成像(MRI)脑部扫描，分析调整潜在混杂因素后显示孕妇游离甲状腺素浓度和孩子智商、脑灰质体积、皮质厚度呈倒U型关系。母亲血清FT4浓度和孩子智商(IQ)发育有联系，孕妇游离甲状腺素浓度过低和过高都可减少儿童脑灰质体积和皮层厚度，影响孩子IQ发育，后代平均智商降低1.4～3.8分。

5.4甲状腺激素对子代智商的影响

甲状腺激素对子代IQ有明显影响。2002年，Haddow研究发现，孩子的母亲在怀孕期间有高TSH者全智商比对照组低7分，且有19%儿童IQ小于85分，而对照组仅为5%。母亲孕期患有亚临床甲减的儿童智力发育指数(mental developmental index，MDI)得分明显低于母亲孕期甲状腺功能正常的儿童[17]。在Zhang等[18]的动物实验中，亚临床甲功减退幼崽组在莫里斯水迷宫学习过程中相对于对照组显示长时间延迟。Murphy等[19]在一项研究中对1 000名女性匿名进行亚甲减的筛查，选择23名筛查阳性的孕妇为实验组，47名正常孕妇为对照组，对所有出生的孩子在7～8岁时进行神经发育评估。对照组孩子在语言理解能力、知觉推理能力、工作记忆能力、处置速度和全面智能的平均IQ得分要高于实验组。

5.5甲状腺激素对子代神经系统、精神发育的其他影响

妊娠期母亲患有甲状腺功能紊乱疾病，儿童的自闭症谱系障碍、注意缺陷多动障碍和精神病在青春期和青年期发作风险增加。妊娠早期严重的母体性低甲状腺素血症和后代自闭症之间呈现明显的一致性联系。Min等[20]研究显示，孕妇血清中甲状腺素降低可以导致发育中的胎儿神经系统发育障碍。在低甲状腺素诱导的神经发育障碍预测中，T4为一个独立的因素。另外，有学者发现，母体甲状腺疾病与颅缝早闭的风险增加有关，颅缝早闭与甲状腺功能异常的相关性方向一致，而颅缝早闭限制儿童大脑发育，影响大脑功能[21]。

6妊娠期甲状腺功能筛查的重要性

妊娠作为一种压力性刺激，通过刺激下丘脑对下丘脑-垂体-甲状腺轴功能造成了一定的影响，促使甲状腺分泌足够多甲状腺素以维持孕妇升高的生理代谢和胎儿的正常生长发育，加重甲状腺功能的负担，激发甲状腺潜在功能缺陷，以甲状腺功能减退较为常见，导致亚临床甲状腺功能减退发生，并可促使疾病由亚临床转变为临床形式。因此，亚临床甲减的妇女，即使有正常的T4水平，但升高的TSH提示甲状腺储备功能已经下降。妊娠期甲状腺功能减低，甲状腺素分泌水平下降，影响妊娠过程，增加妊娠期并发症和不良妊娠结局的发生几率，影响胎儿发育，尤其是神经系统损害，降低胎儿出生后的生活质量和人口素质。由于甲状腺疾病是妊娠期最常见的内分泌问题，考虑到母体甲状腺功能异常对母婴结局的影响，在这一易受影响时期，对甲状腺功能及时准确地评估具有重要意义，特别是对甲状腺功能减退的筛查在胎儿认知功能发展上有重要作用。

在早期脑发育过程中，TH对甲状腺疾病的治疗是非常重要的。1999年Haddow研究显示，实验组孕期TSH升高的64名孕妇中，48例未采用左旋甲状腺素治疗，这48名妇女后代的智商比128个对照组的后代低7个点。2000年，Smit研究显示，母亲不规范治疗甲状腺功能减退症的孩子，其智商比那些母亲充分治疗或正常对照组明显降低。Negro等[22]研究得出结论：亚临床甲状腺功能减退症在检测治疗后，妊娠相关不良事件的发生率降低了近40%，而治疗的前提是及时筛查甲状腺功能。

因为经济、地域、人种、实验室试剂等多种因素，美国妇产科协会(ACOG)只推荐对具有甲状腺疾病高危因素的妊娠妇女进行筛查。甲状腺功能减退高危因素为：甲状腺疾病家族史、甲状腺功能异常史、具有甲状腺功能减退的症状和体征者、甲状腺腺体异常、具有Ⅰ型糖尿病或其他自身免疫疾病者。2007年，美国一项研究对1 560例妊娠早期孕妇进行调查，发现如果仅对亚临床甲状腺功能减退高危妊娠妇女进行筛查，将使1/3的亚甲减妊娠妇女漏诊。有文献回顾的首要结果发现，相对于高风险筛查组，普遍筛查中女性更多的被诊断为甲减。Wang等[23]报道显示，仅针对高危因素筛查将错过81.6%的孕妇甲状腺功能减退症，其强调高风险人群在孕早期的筛查，而且支持普遍筛查应作为筛查的一部分，这样所有的甲状腺疾病才可以做到早期筛查和治疗。如果没有普遍筛查，大量的妊娠期甲状腺功能异常的妇女不会被发现，妊娠早期应对甲状腺疾病进行筛查，并在妊娠中、晚期复查，将有助于最早时间进行诊断，进行及时干预，以防止不良围产期结果。

综上所述，妊娠期甲状腺功能减低为高危妊娠，可以导致多种妊娠并发症的发生率升高，尤其损伤胎儿神经系统发育及智力，从而影响妊娠结局和胎儿发育。因此，孕期尤其孕早期对甲状腺功能进行准确的评估非常重要，甲状腺功能筛查在备孕和孕期都应作为必查项目之一，经过筛查了解妊娠期妇女的甲状腺功能状态，有助于对甲状腺功能减退疾病的早发现、早诊断和早治疗，以保障母亲孕期安全，降低产科并发症发病率，减少胎儿神经系统及其他脏器发育异常，避免认知功能障碍和智力水平低下，以提高出生人口质量。

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[专业责任编辑：张 炜]

Hypothyroidism in pregnancy on offspring’s brain development

NI Yi1, ZHANG Xi-yuan2, CHEN Bi-liang2

(1.Xi’anMaternalandChildHealthHospital,ShaanxiXi’an710002,China; 2.XijingHospital,theFourthMilitaryMedicalUniversity,ShaanxiXi’an710032,China)

Maternal thyroid hormone is the main source of fetal thyroid hormone. Thyroid disease is common in women of childbearing age. The deficiency of thyroid hormone during pregnancy can impair the development of fetal nervous system and intelligence. Universal screening of thyroid function of pregnant women is very important, and timely detection and early treatment of hypothyroidism during pregnancy can effectively reduce the risk of cognitive impairment and low scores of intelligence quotient.

pregnancy; thyroxine; hypothyroidism; subclinical hypothyroidism; brain development

2016-04-22

倪 懿(1983-)，女，主治医师，在读硕士，主要从事围产医学的研究。

陈必良，教授/博士生导师/主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.02.040

R581

A

1673-5293(2017)02-0216-04