青少年肌阵挛癫痫丘脑—皮质网络的磁共振波谱研究进展

曹莉培，王正阁，张 冰*

(1.南京大学医学院，江苏 南京 210093；2.南京大学医学院附属鼓楼医院医学影像科，江苏 南京 210008)

青少年肌阵挛癫痫丘脑—皮质网络的磁共振波谱研究进展

曹莉培1,2，王正阁2，张 冰2*

(1.南京大学医学院，江苏 南京 210093；2.南京大学医学院附属鼓楼医院医学影像科，江苏 南京 210008)

青少年肌阵挛癫痫是一种特发性全面性癫痫综合征，对其诊断主要依靠病史、临床症状和脑电图，常规影像学检查未见脑内器质性病变。MRS可无创地定量测定脑内神经代谢物浓度，评估患者大脑代谢改变。目前，丘脑—皮质网络功能障碍是本病的研究热点，该网络中存在神经代谢物浓度改变以及神经递质谷氨酸和γ-氨基丁酸代谢失衡。而癫痫的发病与脑内兴奋性和抑制性氨基酸的比例失衡有关，且癫痫发作可引起神经元损伤，导致神经元相关代谢产物浓度改变。本文将物质代谢、神经结构和功能相结合，对青少年肌阵挛癫痫患者的磁共振波谱研究进行综述。

青少年；癫痫，肌阵挛；磁共振波谱成像；丘脑—皮质网络

青少年肌阵挛癫痫(juvenile myoclonic epilepsy, JME)是常见的特发性全面性癫痫(idiopathic generalized epilepsy, IGE)综合征，发作特点是肌阵挛、全面强直阵挛性发作和失神发作。JME约占所有癫痫的5%～10%，占IGE的18%，发作高峰年龄为12～18岁[1]。JME的诊断与分类主要依靠病史、临床症状和脑电图(electroencephalography, EEG)，常规MRI无器质性病变[2]。基于体素的形态学分析(voxel-based morphometry, VBM)证实JME患者额叶皮质—丘脑网络发生改变，且皮层下结构变化更明显[3]，fMRI可发现JME存在丘脑—运动皮质网络异常[4]，而MRS则可通过非侵入性检查定量检测癫痫患者脑内代谢物改变，也可利用MRS定位技术选择ROI，将代谢与结构相结合。用于MRS的原子核有多种，其中以感应性和敏感性最高的1H-MRS应用较广泛。本文将物质代谢、神经结构和功能相结合，对JME患者的MRS研究进行综述。

1 1H-MRS检测癫痫相关的神经代谢物

癫痫发作是由脑内神经元突发超同步放电所致，期间神经细胞代谢改变引起脑内多种生化物质浓度改变。癫痫反复发作造成细胞结构损伤和功能障碍，甚至导致细胞死亡，引起脑内物质浓度改变。与正常大脑比较，癫痫患者脑中与代谢相关的N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate, NAA)、肌酸类(creatine, Cr)、胆碱类化合物(choline, Cho)、肌醇(myo-Inositol, MI)、谷氨酸(glutamate, Glu)和谷氨酰胺(glutamine, Gln)、γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid, GABA)等浓度发生改变[5]。1H-MRS主要检测上述物质的浓度，根据其生理功能分为两类。

1.1 神经代谢产物类 NAA仅存在于神经元和轴突的线粒体，反映神经元数量，当神经元受到破坏，NAA浓度降低，可由此评估神经元损伤。Cr是肌酸/磷酸肌酸类，为能量代谢中高能磷酸键的缓冲储备物，分布相对稳定，其变化反映能量代谢改变，一般作为波谱分析的参照物。Cho是胆碱/磷酸胆碱类，为细胞膜成分之一，反映胶质细胞数量。MI是细胞膜特有成分，参与细胞内第二信使通路，可调节神经细胞兴奋性，其浓度受癫痫发作和胶质细胞增生影响。在癫痫组织中，Cho、Cr及MI升高，提示胶质细胞增生和代谢增高，丙戊酸盐可使细胞内MI浓度下降约10%，但对Cho和Cr无明显影响[6]。

1.2 神经递质类 包括Glu、Gln和GABA，其中Glu、Gln合称为Glx，为兴奋性神经递质，GABA为抑制性神经递质。Glx与GABA的代谢相互关联，均发生在“神经胶质细胞—神经元单位”(glial-neuronal unit, GNU)。Glu与Gln在GNU间形成Glu—Gln循环，神经胶质细胞特异性合成的谷氨酰胺合成酶将Glu转化为Gln，从而清除突触间隙的Glu，神经元内的谷氨酰胺酶将Gln转化为Glu。Glu是GABA的前体，通过谷氨酸脱羧酶合成GABA。突触间隙的GABA清除是通过神经元再摄取，重新生成GABA神经递质，或通过GABA转氨酶生成琥珀酸参与线粒体的三羧酸循环[5]。

GABA在癫痫发作中具有重要作用，但常规MRS难以将其检出，因GABA信号在2.0 ppm、3.0 ppm和2.3 ppm处分别与NAA、Cr和Glx的信号重叠，而GABA在人脑中含量较后三者低，其信号淹没于较高浓度物质的信号中，另外，GABA不同C原子上的H质子间存在耦合作用，导致3.0 ppm与1.9 ppm的信号耦合，常规MRS对其无法检出[7]。利用GABA质子信号耦合的特性并结合差谱的思想设计的MEGA-PRESS序列，分别对1.9 ppm和3.0 ppm的脉冲进行编辑，可将GABA信号从较强的叠加信号中分离[7-8]。目前MEGA-PRESS序列已成为检测GABA的标准方法，推进了脑内GABA变化与疾病关系的研究。

癫痫的特征是神经兴奋性异常增高，其发作与Glx和GABA失衡密切相关。癫痫发作间期，发作部位的Glx低于对侧，而在发作期则高于对侧[9]。复杂部分癫痫患者发作前致痫海马细胞外GABA浓度较低，Glu浓度较高并持续升高达潜在的神经毒性浓度直至发作，由此推测细胞外Glu升高可导致癫痫发作[10]。细胞兴奋毒性破坏GNU的相互作用，也可使GABA浓度降低，导致癫痫发作[5]。另外，反复持续癫痫发作使GABA受体被抑制，神经元和神经胶质细胞Glu受体过度激活和摄取转运蛋白表达改变，导致对神经元抑制减弱，进而导致癫痫[11]。近期研究[12]表明JME患者大脑的GABA水平较低，即使癫痫发作控制良好，其大脑GABA水平仍低于健康人。Glx升高和GABA降低导致大脑的兴奋与抑制失衡，引起癫痫发作，而后者又导致Glx和GABA浓度改变，形成恶性循环。

2 JME相关主要病变部位的神经代谢物改变规律

Zhang等[13]根据物质分类对JME的MRS结果进行Meta分析发现，JME的主要受累脑区为丘脑、额叶、枕叶、后扣带回、纹状体和岛叶等，其中以丘脑与额叶皮质代谢物浓度改变的联系最密切。目前各脑区在丘脑—皮质网络中的作用仍存在争议，后文将以该网络的受累脑区为线索对JME的MRS结果及与该脑区相关的结构与功能改变进行分析，阐述癫痫可能的起源与扩散机制。

2.1 丘脑 VBM分析发现JME患者双侧丘脑灰质减少[14]，丘脑前部萎缩[15]，而EEG-fMRI发现不同核团参与癫痫样放电的起源、早期传播及维持的不同过程[16]，其中丘脑是丘脑—皮质网络的重要组成部分。

对MRS的研究[17]发现JME患者丘脑NAA/Cr比值较正常人显著下降，即使症状控制良好，其双侧丘脑NAA和NAA/Cr仍低于对照组[18]。全面强直阵挛癫痫(generalized tonic-clonic seizure, GTCS)次数越多，丘脑NAA水平越低[19]，排除发作频率和服药的影响，丘脑NAA/Cr下降与年龄增长和病程延长相关，提示JME神经功能呈进行性损害[20]。

JME患者丘脑Glx显著升高，伴NAA或NAA/Cr显著降低，可能是Glx的兴奋毒性引起神经元损伤所致[19]。JME患者丘脑GABA浓度降低，优势半球更显著，提示丘脑GABA能神经元损害[21]。而丘脑Glx升高和GABA降低提高了丘脑的兴奋性，参与癫痫发作的过程。Park等[22]利用结构体积进行有效连接分析发现，JME具有从整个大脑皮层向丘脑的显著有效连接，而无丘脑向皮质的显著有效连接，因此认为JME是皮质起源的病变而非丘脑。因此，丘脑可能是癫痫发作的早期受损区域，并参与痫样放电的传播。

2.2 额叶 额叶参与人体运动、感觉、认知等复杂生理过程，是丘脑—皮质网络的重要部分，其中前内侧额叶皮质及运动皮质在JME中研究较多。Seneviratne等[23]通过对IGE的症状学、EEG、神经心理、神经病理及神经影像学的分析发现，部分EEG及神经影像学研究揭示额叶的全面棘慢波放电在时间上先于丘脑，且JME的神经心理学表现为额叶功能受损，推测额叶可能是JME的起源部位。

JME患者额叶的NAA和NAA/Cr明显降低[13]，与GTCS患者表现为丘脑NAA下降显著不同，提示JME可能具有独特的解剖结构甚至发病机制[24]。额叶神经递质的变化也有相似结论，Lin等[20]发现JME前内侧额叶的Glx/Cr显著下降，Hattigen等[21]发现优势半球Gln和GABA显著升高，且GABA升高与GTCS相关性更高[25]，推测可能是JME的神经递质水平与IGE其他亚型间存在差异，或其丘脑皮质网络存在微小结构差异而致局部GABA能神经元密度升高，或皮质过度兴奋局限。也有学者[26]提出JME为多局灶发病，是“额叶多区域—丘脑皮质网络”癫痫，而非全面性癫痫综合征。

运动皮质的NAA/Cr降低[13]，优势半球NAA/Cr及双侧Glx/Cr显著降低，变化趋势与丘脑一致[20]，而服用新型抗癫痫药者优势半球的GABA和Gln可升高[21]。另外，在发生肌阵挛抽搐时，初级运动区激活[27]，fMRI发现辅助运动区结构连接显著下降而与枕叶联系增高[28]，前运动区与丘脑间存在联系[29]，故运动皮质的结构和功能异常可能是癫痫起源与扩散的机制之一。

2.3 后扣带回 Lin等[20]发现JME的后扣带回双侧NAA/Cr降低，但无显著差异，双侧Glx/Cr降低，优势半球下降显著，而Zhang等[13]对JME进行Meta分析未发现后扣带回Glx/Cr发生显著改变。后扣带回是默认模式网络(default mode network, DMN)的重要脑区，在IGE研究[30]中发现DMN连接可能促进发作间期癫痫样放电，但DMN对JME特异的脑网络作用还需进一步研究。

2.4 纹状体、岛叶 纹状体是椎体外系的重要部分，参与运动的控制和调节，且与岛叶与额叶、颞叶和顶叶皮层相通，组成边缘系统。纹状体内含有GABA能神经元，右利手的JME患者左侧Glx/Cr显著升高，双侧纹状体、岛叶的NAA/Cr和右侧Glx/Cr无显著改变[20,31]，而纹状体、岛叶又与丘脑毗邻，可能诱导丘脑过度兴奋[13]。Bartolini等[32]通过对光敏感JME的研究，推测光刺激发作反应可能是纹状体—丘脑皮质系统的表现形式，但采用VBM的大脑深部灰质研究[33]并未发现纹状体发生显著的结构变化。

2.5 枕叶、顶叶 JME枕叶皮质未发现Glx、GABA等发生显著改变[23]，而在光敏感JME中发现优势半球NAA和Cr升高，NAA升高可能是枕叶代谢增高或NAA代谢异常而沉积造成，Cr升高可能由神经元兴奋性增高和能量代谢增高引起[34]；另外，JME网络的多元回归分析发现枕叶与丘脑间存在相关性[20]。不伴人格障碍的JME患者顶叶NAA/Cr升高，且优势半球显著，而伴人格障碍者NAA/Cr则降低，可能其脑网络损伤更严重[31]。顶叶与初级运动区、楔前叶、中央后回和右侧海马等节点连接增强[27]，提示顶叶可能在癫痫传播过程中发挥作用。

2.6 海马 多数JME的研究未提及海马，但JME患者海马存在NAA/Cr改变，尤其是海马头部[35]。VBM研究[33]发现JME疾病持续时间与左侧海马体积相关，而首次发作年龄则与右侧海马体积相关；JME存在海马萎缩，并出现记忆功能障碍[36]；JME网络节点中连接增强的部位包括右侧海马[27]；海马与同侧丘脑的有效连接显著[22]，因此海马可能参与JME的发病，但还有待进一步研究。

3 小结与展望

在JME的起源与扩散机制研究中，MRS通过无创检查获得神经代谢物与神经递质的浓度改变，从代谢角度解释丘脑—皮质网络的神经元损伤及异常神经兴奋与癫痫发作的关系，但结果尚存在争议。由于MRS检查要求患者高度配合，通常只能在发作间期进行，因此获得的是代谢改变的结果，无法同步观察发作时的代谢物浓度变化。尽管EEG可同步记录发作时的痫样放电部位，时间分辨率达毫秒级，但1H-MRS的时间分辨率为秒，两者难以同步，需要更多的研究方法将两者结合。另一方面，不同研究出现的部分差异性结果难以用现有理论解释，是系统性差异还是存在其他的发病机制仍需更多研究探讨。

在疾病发展过程中，代谢改变早于功能与结构异常，MRS的优势在于可定量检测脑内代谢物和神经递质的浓度，以此定位代谢异常的脑区，对于疾病早期尚未出现结构异常的脑区具有提示作用，有望成为提示亚临床认知改变的敏感技术[17]，也可用于预测药物反应[37]，为临床早期干预及预后评估提供参考。另外，对同一个体进行MRS随访，可比较药物对代谢物浓度的影响及个体的药物疗效[38]，对个体化治疗具有积极意义。在MRS与EEG的病例对照研究中，MRS表现出对颞叶癫痫病变定位较高的准确率[39]，但是否适用于JME的早期诊断，需进一步探究。

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Progresses of magnetic resonance spectroscopy in thalamo-cortical network of juvenile myoclonic epilepsy

CAOLipei1,2,WANGZhengge2,ZHANGBing2*

(1.MedicalschoolofNanjingUniversity,Nanjing210093,China; 2.DepartmentofRadiology,NanjingDrumTowerHospital,theAffiliatedHospitalofNanjingUniversityMedicalSchool,Nanjing210008,China)

Juvenile myoclonic epilepsy (JME) diagnosed with seizure history, semiology and electroencephalography is a syndrome of idiopathic generalized epilepsy. MRS can quantitatively detect the concentration of neurometabolites noninvasively, and assess the metabolic changes in brain. Currently, studies of pathogenesis of JME are focused on the dysfunction of thalamo-cortical network and the neurometabolites and imbalance of Glutamate and γ-aminobutyric acid in the network are alterted. Epilepsy is associated with the imbalance of the ratio of excitatory and inhibitory amino acid, and seizures lead to neuronal lesions which result in altered concentration of neuron related metabolites. This article reviewed MRS studies of JME by combining material metabolism, neural structure and function.

Juvenile; Epilepsies, myoclonic; Magnetic resonance spectroscopy; Thalamo-cortical network

国家自然科学基金青年基金(81301198、81300925)、国家自然科学基金面上项目(81571040)。

曹莉培(1989—)，女，重庆人，在读硕士。研究方向：癫痫的多模态功能磁共振研究。E-mail: m15996315779@163.com

张冰，南京大学医学院附属鼓楼医院医学影像科，210008。E-mail: zhangbing_nanjing@vip.163.com

2016-07-13

2017-04-24

R742.1; R445.2

A

1003-3289(2017)06-0954-05

10.13929/j.1003-3289.201607060