体素内不相干运动模型扩散加权成像在肿瘤疗效评估中的进展

江建芹，崔 磊，顾晓雯，蔡荣芳

(1.南通大学第二附属医院影像科，江苏 南通 226001；2.盐城市第一人民医院放射科，江苏 盐城 224005；3.苏州市立医院影像科，江苏 苏州 215001)

体素内不相干运动模型扩散加权成像在肿瘤疗效评估中的进展

江建芹1,2，崔 磊1*，顾晓雯3，蔡荣芳1

(1.南通大学第二附属医院影像科，江苏 南通 226001；2.盐城市第一人民医院放射科，江苏 盐城 224005；3.苏州市立医院影像科，江苏 苏州 215001)

DWI的体素内不相干运动(IVIM)模型可区分水分子的真性扩散与微循环灌注形成的假性扩散，获得纯扩散系数(D)、伪扩散系数(D*)和灌注分数(f)，能有效检出肿瘤治疗后细胞活性及微循环灌注的变化，可早期评价肿瘤疗效、优化治疗方案及预测预后，为临床选择合适的治疗方案提供依据。本文对IVIM在肿瘤疗效评估中的应用和研究进展进行综述。

磁共振成像；体素内不相干运动；肿瘤

影像学检查是目前临床评估肿瘤疗效的主要方法，采用实体瘤疗效评价(RECIST 1.1)标准[1]，方法简便易行。但这种基于形态学变化的评估方法存在一定的滞后性、局限性，特别是对于新兴的分子靶向药物治疗[2]及淋巴瘤、多发性骨转移等全身病灶的疗效评估[3-4]。DWI是对组织水分子运动定量评估的功能学成像技术，具有无辐射、无需对比剂的优点。但其采用单指数模型，忽略了微循环灌注对信号衰减的影响。DWI的体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion， IVIM)模型可区分水分子的真性扩散与微循环灌注形成的假性扩散，获得纯扩散系数(D)、伪扩散系数(D*)和灌注分数(f)等参数，为早期预测和评估肿瘤疗效提供更多的信息[5]。本文就IVIM在肿瘤疗效评估的应用和研究进展做一综述。

1 IVIM的原理和临床应用

恶性肿瘤代谢旺盛，细胞密度高，DWI表现为水分子扩散受限，基于单指数模型，这种扩散受限的程度用ADC表示。根据公式Sb/S0=exp(-b×ADC)计算得出ADC值，b为扩散敏感因子，S为信号强度。水分子的扩散敏感度随b值的增加而增加，但图像的信噪比随b值增加而下降。同时，当b<150 s/mm2时，其信号强度不仅取决于水分子的单纯扩散，还取决于毛细血管网微循环灌注形成的假性扩散。而IVIM模型采用多个b值，根据公式Sb/S0=(1-f)exp(-bD)+fexp[-b(D*+D)][5]，对高b值扩散信号进行线性拟合，获得D值，再将b值用非线性最小二乘法(nonlinear least squares, NLLS)模型拟合，计算出D*、f值。其中，D值代表水分子扩散运动的能力；D*值代表血流速度，与平均血流速度和平均毛细血管长度成正比；f值代表血容量，是可探测到的水占毛细血管网的体积比[5]。

超高场强MRI设备的应用及快速扫描序列的发展，提高了图像的信噪比，缩短了检查时间，使IVIM的临床应用具有广阔的前景；尤其是在肿瘤领域，例如肿瘤的诊断与分期[6]、疗效评估[3]及检出残留或复发肿瘤组织[7]等。

2 IVIM对肿瘤的疗效评估

抗肿瘤治疗有效时，一方面，细胞毒性作用使肿瘤细胞发生坏死、溶解，细胞密度减低，水分子扩散运动增加[8]；另一方面，抗血管靶向作用可减少病灶的血流灌注[9]。基于此理论，IVIM可在治疗后肿瘤形态改变之前检测出细胞活性及微循环灌注的变化。

2.1头颈部鳞状细胞癌(squamous cell carcinomas of the head and neck， HNSCC) 临床上为尽可能保留HNSCC患者的吞咽、语言等功能，常选择放化疗(chemoradiotherapy， CRT)等非手术疗法。早期评估疗效可避免不必要的辐射剂量升级对周围器官的伤害。研究[10]证实ADC值可作为监测HNSCC患者早期疗效的生物学标记因子。有学者用IVIM参数进行随访，Ding等[11]对31例人乳头状瘤病毒阳性的口咽鳞癌患者研究发现，ADC、D及f值在CRT后2～3周后即明显升高，提示有效治疗后肿瘤细胞发生坏死，血流灌注上升，CRT前后的变化值(ΔADC和ΔD)可在治疗中期有效区分出完全缓解组病例。还有研究[12]提出，由于肿瘤的不均质性，治疗后早期D值变化率的第25百分位数预测鼻窦鳞状细胞癌化疗效果的价值高于ΔD。而治疗前的参数值在某种程度上反映了肿瘤治疗前的病理状态，Hauser等[13]发现治疗前较高的f值提示相对差的预后，推测可能是靶病灶内的血管分布不同导致了疗效的差异；但Ding等[11]研究结果与之不同，并认为是研究对象的不均质性影响了最后的结果。同时，颈部IVIM成像易受吞咽运动、磁敏感伪影的影响，导致图像质量欠佳；此外，广泛运用的NLLS拟合模型导致D*、f值的测量变异较大[11]。因此，评价HNSCC CRT疗效，ΔADC和ΔD的价值得到肯定，而治疗前参数的预测价值有待进一步大样本研究。

2.2鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma， NPC) CRT已作为中晚期NPC患者提高局部控制率、延长无进展生存期的首选疗法。研究[14-15]发现，晚期NPC患者在诱导化疗(induction chemotherapy， IC)后3周、新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy， NAC)后3天即表现出D值、ADC值的明显升高和D*值的明显减低，与Lai等[16]对NPC CRT后纤维化的研究结果类似，提示NPC在有效治疗后发生了细胞层面坏死及微循环灌注的减低。同时，研究[7,14-15]还提出治疗前D值、D*值可潜在预测IC或NAC疗效，特别是D值；Guo等[14]提出治疗前D值预测IC疗效的效能最高，以0.847×10-3s/mm2为阈值可在化疗前有效区分出有效组和无效组(敏感度75.0%，特异度88.9%)，而Xiao-Ping等[7]认为早期D值的变化率预测化疗疗效的效能最高，治疗前D值预测CRT后肿瘤残余组织的效能最高。尽管D值的研究结果存在差异，但其价值是目前研究一致肯定的，反映了D值能真正代表肿瘤组织内水分子扩散运动能力的特性，因此在以后的研究中，D值有可能代替ADC值成为新的肿瘤标记物因子。

近年来，抗血管靶向治疗成为研究的热点。Cui等[9]研究发现IVIM可敏感地检测到抗血管生成药ZD6474对裸鼠NPC的早期治疗效果，其中治疗组的灌注相关参数于第1天即显著降低，为NPC靶向治疗的早期疗效评估带来了希望。

2.3肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma， HCC)和肝脏转移瘤 目前，介入治疗如射频消融术(radiofrequency， RF)、TACE广泛应用于HCC和肝转移瘤姑息治疗中；但依靠传统的影像学检查技术难以区分残留或复发的肿瘤。Guo等[17]采用兔VX2肝肿瘤模型发现，RF后1 h凝固性坏死区D值明显升高，D*和f值明显降低，而残留肿瘤组织表现为D*、f值升高，与动态对比增强MRI(dynamic contrast-enhanced MRI， DCE-MRI)、CT灌注成像的灌注参数血容量(blood volume, BV)变化一致。提示IVIM不仅可在RF早期评价有无残留肿瘤组织，还可在毛细血管网水平获得肿瘤RF后的灌注信息。目前临床上主要依靠CT、MRI显示碘油的沉积来评估TACE疗效，而Park等[18]研究发现碘油沉积良好组治疗前D*值明显高于碘油沉积不良组，提示D*值能有助于前瞻性预测TACE疗效。

目前HCC的血管靶向治疗是研究热点，包括血管阻滞药(vascular disrupting agents， VDAs)和抗血管生成药。Joo等[19]用IVIM监测兔VX2肝肿瘤模型VDAs(CKD-516)疗效，发现D*、f值在治疗后4 h的相对变化与VDAs疗效呈正相关，而D值的变化迟于D*、f值。Joo等[20]还发现D*、f值可替代DCE-MRI反映VDAs治疗后肿瘤灌注的动态变化。同时，Granata等[21]对抗血管生成药贝伐单抗治疗直肠癌肝转移的临床研究也肯定了f的价值。提示D*、f值在HCC血管靶向治疗中存在较大的发展空间。但目前对IVIM评价多靶点药物索拉菲尼治疗晚期HCC的疗效尚存争议[2,22-23]，可能是索拉菲尼靶点较多，作用复杂，或是选择的观察时间窗并不合适，此外，灌注参数的可重复性也是原因之一。

2.4乳腺癌和宫颈癌 近年来，NAC越来越多地被用于晚期乳腺癌、宫颈癌的术前辅助治疗或姑息治疗，而DCE-MRI是评估乳腺癌NAC疗效最常用的方法，但治疗后肿瘤周围组织的坏死、纤维化、炎症等易使DCE-MRI高估病变范围，而微小残留肿瘤组织的部分容积效应及化疗药物的抗血管效应则可使DCE-MRI低估病变范围。IVIM反映肿瘤组织的内在特征，在某种程度上可克服DCE-MRI的局限性。Che等[8]研究证实IVIM参数在局灶性晚期乳腺癌NAC疗效评估方面的潜在价值。

Wang等[24]研究发现，两种模型的扩散系数在预测和监测宫颈癌NAC疗效方面的效能相当，且提示ADC值的临床可行性更高，该结果有待进一步证实。同步放化疗(concurrent chemoradiotherapy， CCRT)是中晚期宫颈癌的主要治疗方法，与ADC值类似，CCRT后1个月[25]甚至2周[26]即可观察到D值的明显升高，提示肿瘤细胞坏死；而f值变化较为复杂[25-26]，其中，Zhu等[26]研究推测由于治疗后抗血管生成作用及放疗引起的局部纤维化，取代了细胞溶解在初期的主导作用，导致肿瘤微循环的改变，造成灌注水平下降。

2.5直肠癌 长疗程的CRT是局灶性晚期直肠癌标准疗法的第一步，旨在缩小肿瘤和降低分期，以便进一步手术治疗。但ADC值评估和预测直肠癌CRT疗效的价值尚存争议[27]，归因于多方面，如b值的选择、ADC值混杂了灌注效应、单层ROI下肿瘤的异质性等[28]。为此，Nougaret等[28]用36个b值的IVIM模型定量监测了直肠癌CRT后的肿瘤本身和灌注水平的变化，并用体积法ROI来解决肿瘤的异质性，发现CRT后有效组D值、ADC值均明显升高，而D*值和f值未发生明显变化，提示灌注效应对CRT疗效评估影响小，也反映了D值对直肠癌CRT疗效评估的价值更高，且用体积法ROI分析更加可靠。

2.6全身性肿瘤 随着MRI技术的发展，DWI逐渐被应用于全身组织，使得形态学难以评估的全身性肿瘤如多发性骨髓瘤、全身性骨转移瘤、淋巴瘤的疗效评估成为可能。Gaeta等[4]研究了15例乳腺癌患者的16个溶骨性转移灶，发现所有病灶的D值、ADC值在放疗后均明显上升，部分病灶的D*值明显降低，提示放疗后发生囊变、坏死和微循环灌注的下降。刘小华等[3]也发现IVIM在淋巴瘤化疗疗效评估和预测中的价值。DWI检查无辐射的优势有利于儿童全身性肿瘤的疗效评估，但检查时间长，特别是采用多个b值的IVIM-DWI；未来有待设备及技术优化，实现全身IVIM的广泛临床应用。

3 不足与展望

首先，IVIM参数的可重复性尚未被充分评估，特别是D*值和f值，以及其在上腹部、胸部、口咽部等受运动影响较大的器官。其次，IVIM扫描技术还没有规范和共识，不同的采集方式、b值均可导致IVIM参数的差异。此外，由于不同的研究机构、设计方案及个体差异，导致IVIM评估疗效的数据仍是高度的异质性。

总之，IVIM-DWI是非常有前景的非侵入性检查技术，能有效检出肿瘤治疗后的细胞活性及微循环灌注的变化。相比形态学评估方法，IVIM-DWI可早期评估肿瘤疗效、优化治疗方案、预测预后，为临床实现个体化治疗提供依据。

[1] Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer, 2009,45(2):228-247.

[2] Shirota N, Saito K, Sugimoto K, et al. Intravoxel incoherent motion MRI as a biomarker of sorafenib treatment for advanced hepatocellular carcinoma: A pilot study. Cancer Imaging, 2016,16:1.

[3] 刘小华，张忠林，李文瑜，等．DWI中基于单指数与IVIM双指数模型早期预测淋巴瘤疗效效能比较.中国医学影像技术，2014,30(11):1636-1640.

[4] Gaeta M, Benedetto C, Minutoli F, et al. Use of diffusion-weighted, intravoxel incoherent motion, and dynamic contrast-enhanced MR imaging in the assessment of response to radiotherapy of lytic bone metastases from breast cancer. Acad Radiol, 2014, 21(10):1286-1293.

[5] Le Bihan D, Breton E, Lallemand D, et al. Separation of diffusion and perfusion in intravoxel incoherent motion MR imaging. Radiology, 1988,168(2):497-505.

[6] Liu C, Liang C, Liu Z, et al. Intravoxel incoherent motion (IVIM) in evaluation of breast lesions: Comparison with conventional DWI. Eur J Radiol, 2013,82(12):e782-e789.

[7] Xiao-Ping Y, Jing H, Fei-ping L, et al. Intravoxel incoherent motion MRI for predicting early response to induction chemotherapy and chemoradiotherapy in patients with nasopharyngeal carcinoma. J Magn Reson Imaging, 2016,43(5):1179-1190.

[8] Che S, Zhao X, Ou Y, et al. Role of the intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging in the pre-treatment prediction and early response monitoring to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer. Medicine (Baltimore), 2016,95(4):e2420.

[9] Cui Y, Zhang C, Li X, et al. Intravoxel incoherent motion diffusion-weighted magnetic resonance imaging for monitoring the early response to ZD6474 from nasopharyngeal carcinoma in nude mouse. Sci Rep, 2015,5:16389.

[10] Kim S, Loevner L, Quon H, et al. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging for predicting and detecting early response to chemoradiation therapy of squamous cell carcinomas of the head and neck. Clin Cancer Res, 2009,15(3):986-994.

[11] Ding Y, Hazle JD, Mohamed AS, et al. Intravoxel incoherent motion imaging kinetics during chemoradiotherapy for human papillomavirus-associated squamous cell carcinoma of the oropharynx: Preliminary results from a prospective pilot study. NMR Biomed, 2015,28(12):1645-1654.

[12] Fujima N, Yoshida D, Sakashita T, et al. Prediction of the treatment outcome using intravoxel incoherent motion and diffusional kurtosis imaging in nasal or sinonasal squamous cell carcinoma patients. Eur Radiol, 2017,27(3):956-965.

[13] Hauser T, Essig M, Jensen A, et al. Characterization and therapy monitoring of head and neck carcinomas using diffusion-imaging-based intravoxel incoherent motion parameters—preliminary results. Neuroradiology, 2013,55(5):527-536.

[14] Guo W, Luo D, Lin M, et al. Pretreatment intra-voxel incoherent motion diffusion-weighted imaging (IVIM-DWI) in predicting induction chemotherapy response in locally advanced hypopharyngeal carcinoma. Medicine (Baltimore), 2016,95(10):e3039.

[15] Xiao Y, Pan J, Chen Y, et al. Intravoxel incoherent motion-magnetic resonance imaging as an early predictor of treatment response to neoadjuvant chemotherapy in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma. Medicine (Baltimore), 2015,94(24):e973.

[16] Lai V, Li X, Lee VH, et al. Intravoxel incoherent motion MR imaging: Comparison of diffusion and perfusion characteristics between nasopharyngeal carcinoma and post-chemoradiation fibrosis. Eur Radiol, 2013,23(10):2793-2801.

[17] Guo Z, Zhang Q, Li X, et al. Intravoxel incoherent motion diffusion weighted MR imaging for monitoring the instantly therapeutic efficacy of radiofrequency ablation in rabbit VX2 tumors without evident links between conventional perfusion weighted images. PLoS One, 2015,10(5):e0127964.

[18] Park YS, Lee CH, Kim JH, et al. Using intravoxel incoherent motion (IVIM) MR imaging to predict lipiodol uptake in patients with hepatocellular carcinoma following transcatheter arterial chemoembolization: A preliminary result. Magn Reson Imaging, 2014,32(6):638-646.

[19] Joo I, Lee JM, Han JK, et al. Intravoxel incoherent motion diffusion-weighted MR imaging for monitoring the therapeutic efficacy of the vascular disrupting agent CKD-516 in rabbit VX2 liver tumors. Radiology, 2014,272(2):417-426.

[20] Joo I, Lee JM, Grimm R, et al. Monitoring vascular disrupting therapy in a rabbit liver tumor model: Relationship between tumor perfusion parameters at IVIM diffusion-weighted MR imaging and those at dynamic contrast-enhanced MR imaging. Radiology, 2016,278(1):104-113.

[21] Granata V, Fusco R, Catalano O, et al. Early assessment of colorectal cancer patients with liver metastases treated with antiangiogenic drugs: The role of intravoxel incoherent motion in diffusion-weighted imaging. PLoS One, 2015,10(11):e0142876.

[22] Lewin M, Fartoux L, Vignaud A, et al. The diffusion-weighted imaging perfusion fraction f is a potential marker of sorafenib treatment in advanced hepatocellular carcinoma: A pilot study. Eur Radiol, 2011,21(2):281-290.

[23] Yang SH, Lin J, Lu F, et al. Evaluation of antiangiogenic and antiproliferative effects of sorafenib by sequential histology and intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging in an orthotopic hepatocellular carcinoma xenograft model. J Magn Reson Imaging, 2017,45(1):270-280.

[24] Wang YC, Hu DY, Hu XM, et al. Assessing the early response of advanced cervical cancer to neoadjuvant chemotherapy using intravoxel incoherent motion diffusion-weighted magnetic resonance imaging: A Pilot Study. Chin Med J (Engl), 2016,129(6):665-671.

[25] Wang Y, Hu S, Hu X, et al. Intravoxel incoherent motion magnetic resonance imaging for diagnosis of cervical cancer and evaluation of response of uterine cervical cancer to radiochemotherapy: A pilot study. Oncology and Translational Medicine, 2015,1(4):164-170.

[26] Zhu L, Zhu L, Shi H, et al. Evaluating early response of cervical cancer under concurrent chemo-radiotherapy by intravoxel incoherent motion MR imaging. BMC Cancer, 2016,16:79.

[27] Xie H, Sun T, Chen M, et al. Effectiveness of the apparent diffusion coefficient for predicting the response to chemoradiation therapy in locally advanced rectal cancer: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore), 2015,94(6):e517.

[28] Nougaret S, Vargas HA, Lakhman Y, et al. Intravoxel incoherent motion-derived histogram metrics for assessment of response after combined chemotherapy and radiation therapy in rectal cancer: Initial experience and comparison between single-section and volumetric analyses. Radiology, 2016,280(2):446-454.

Progresses of intravoxel incoherent motion DWI in evaluation of treatment response of tumors

JIANGJianqin1,2,CUILei1*,GUXiaowen3,CAIRongfang1

(1.DepartmentofRadiology,SecondAffiliatedHospitalofNantongUniversity,Nantong226001,China;2.DepartmentofRadiology,YanchengCityNo.1People'sHospital,Yancheng224005,China;3.DepartmentofRadiology,SuzhouMunicipalHospital,Suzhou215001,China)

Intravoxel incoherent motion (IVIM) can distinguish the molecular diffusion from the pseudo-diffusion of microcircular perfusion to obtain true diffusion coefficient (D), pseudo-diffusion coefficient (D*) and perfusion fraction (f), which are sensitive to detect alterations in cellularity and microcirculation perfusion. IVIM can also evaluate early therapeutic effects, optimize treatment plan, predict prognoses, and provide information for choosing appropriate treatment methods. In this paper, the principle of IVIM and its application in tumor response evaluation were reviewed.

Magnetic resonance imaging; Intravoxel incoherent motion; Neoplasms

江建芹(1990—)，女，江苏盐城人，硕士，医师。研究方向：肿瘤及胸部影像诊断。E-mail： 1021809719@qq.com

崔磊，南通大学第二附属医院影像科，226001。

E-mail： cuigeleili@126.com

2016-11-23

2017-03-27

R73; R445.2

A

1003-3289(2017)06-0949-05

10.13929/j.1003-3289.201611120