醉马草活性成分苦马豆素抗肿瘤作用研究概况

爱芹* .中央民族大学中国少数民族传统医学国家民委-教育部重点实验室，北京 0008；.中央民族大学生命与环境科学学院，北京 0008

文献综述

醉马草活性成分苦马豆素抗肿瘤作用研究概况

张蕾1金靖2王嫚1张爱芹2*申刚义1
1.中央民族大学中国少数民族传统医学国家民委-教育部重点实验室，北京 100081；2.中央民族大学生命与环境科学学院，北京 100081

醉马草中的主要活性成分-苦马豆素有抗肿瘤作用，文章对其机制研究现状进行综述和评论。笔者介绍了醉马草的物质基础和其主要活性成分苦马豆素的生化性质，论述了苦马豆素的抗肿瘤作用与临床应用，并对醉马草的发展前景进行展望，以期为该药的进一步研究提供参考。

醉马草；苦马豆素；抗癌

醉马草[Achnatheruminebrians(Hance Keng)]为禾本科芨芨草属植物，广泛分布于我国内蒙古、陕西、甘肃、宁夏、青海和新疆等地。因其耐寒抗旱，适应环境能力强，加之近年西北地区过度放牧草原退化，致使醉马草肆意蔓延，严重危害当地生态环境，故亦俗称“疯草”。醉马草具有毒性，可导致马属食草动物中毒死亡[1]。据西藏阿里地区行政公署统计[2]，仅2003～2005年区间，因醉马草导致牲畜流产死亡造成的直接损失就高达1.2亿元，严重阻碍了畜牧业的发展。与此对应的是，传统民族医学理论认为醉马草是一种重要的药用植物。如哈萨克医认为醉马草具有消肿止痛、清热解毒等功效，是其常用药材。现代医学研究表明，醉马草中的有毒成分主要来自吲哚兹定类生物碱-苦马豆素和一些内生菌。特别是目前研究显示，苦马豆素能有效抑制肿瘤细胞的生长，有优良的抗肿瘤效能，对肺癌、肝癌等作用尤其明显[3-4]，是一种潜在的新药前体。因此，醉马草具有一定的开发前景。

笔者主要对醉马草中的主要活性成分-苦马豆素抗肿瘤作用机制的最新研究成果进行综述，以期为进一步研究开发醉马草的药用价值参考，实现“变害为宝”。

1 基源考证及物质基础

1.1 基源考证 1922 年，Hitchcock[5]最早记载了醉马草的毒性，并将其正式列入有毒植物。我国关于醉马草毒性的记录见于 1946 年出版的《兰州植物志》[6]。

1.2 物质基础 醉马草化学成分包括黄酮类、三萜类、生物碱、甾体等。其中研究较多的是苦马豆素、臭豆碱、黄华碱、N-甲基金雀花碱、鹰爪豆碱等生物碱。特别是醉马草的毒性和抗肿瘤作用均与苦马豆素密切相关。

苦马豆素，又称为吲哚兹定三醇[7]，分子式为C8H15NO3，分子量为173，熔点为144°～145°C。纯品为白色针状晶体，极性大，酸离解离常数为7.4。苦马豆素易溶于水，可在动物肠道内快速吸收。Colegote最早分离得到苦马豆素[7]，发现其能抑制α-甘露糖苷酶活性，并特异性地抑制体内α-甘露糖苷酶Ⅰ和高尔基体内α-甘露糖苷酶Ⅱ。药物化学研究发现苦马豆素阳离子和α-甘露糖阳离子的半椅式结构在空间上相似，所以苦马豆素对甘露糖苷酶高度亲和。苦马豆素代替甘露糖来和甘露糖酶作用，特异性地抑制α-甘露糖苷酶，阻止某些激素和受体等蛋白质的糖基化作用。众多研究表明[8-11]，苦马豆素对大鼠、家兔、和田羊等动物体内的α-甘露糖苷酶有抑制作用。

2 抗肿瘤作用及作用机制

有研究表明[12-13]，苦马豆素对胃癌、肺癌 、肝癌、食道癌、乳腺癌、肠癌、宫颈癌等众多肿瘤细胞作用明显。苦马豆素可以直接抑制肿瘤细胞的生长。Dennis等[14]对移植入外源性人HT29m直肠癌的无胸腺裸鼠进行药物实验，发现饮用苦马豆素水溶液后，其体内抑制肿瘤细胞生长率高达90%。张守信等[15-16]用苦马豆素醇提取液对移植肿瘤37(S37)、腹水型肝癌(H22)和小鼠肉瘤180(S180)进行抑制性试验，结果发现瘤重抑制率分别为37.58%～64.93%、37.38%～51.02%和39.63%～39.88%。赵宝玉[17]、陈绍淑等[18]用不同浓度的苦马豆素溶液培养食道癌Eca-109细胞，结果显示抑制浓度(IC50)小于2.5 mg/L，抑制效果非常明显。

苦马豆素可抑制肿瘤细胞的转移。苦马豆素阳离子与甘露糖竞争性抑制α-甘露糖苷酶的活性，干扰糖蛋白的生物合成与水解，从而导致低聚糖代谢异常和N-糖基化途径受阻[19]。刘巍等[20]对S180荷瘤小鼠进行免疫增强实验，结果表明苦马豆素能明显促进荷瘤小鼠免疫器官的生长、增强淋巴细胞转化能力及提高单核巨噬细胞的吞噬功能。杨鸣琦等[21]研究苦马豆素对巨噬细胞的作用。结果表明，苦马豆素能够迅速刺激并快速激活机体内的巨噬细胞，使其发挥免疫功能。张黎等[22]发现苦马豆素能够提高患肿瘤症的动物机体T淋巴细胞活性，促进机体T淋巴细胞识别癌细胞的特异性抗原，从而杀死肿瘤细胞。张建军等[23]发现低剂量苦马豆素能促进小鼠T淋巴细胞增殖；中剂量和高剂量短时间内对T淋巴细胞的增殖也有促进作用，长时间会严重抑制其增殖。分子水平显示，苦马豆素可通过阻止参与胞外基质蛋白质水解的基因编码蛋白的表达，抑制肿瘤细胞向胞外基质浸润。Korczak等[24]把苦马豆素与鼠乳腺癌细胞共同培养，发现肿瘤细胞内TIMP转录增加，胶原酶活性减弱，最终阻止了体内肿瘤细胞的浸润和转移。

苦马豆素能够控制细胞自我凋亡基因诱导肿瘤细胞的自我凋亡。孙纪元等[3]发现苦马豆素抑制胃癌细胞p53蛋白基因的表达的同时可增加wtp53蛋白基因的表达，阻碍肿瘤细胞周期，从而促进肿瘤细胞发生自我凋亡。杨慈清等[25]发现苦马豆素可调节Bcl-2/Bax蛋白表达水平的比例，能诱导细胞凋亡从而抑制细胞增殖，对小鼠肝癌Hepa1-6细胞具有生长抑制作用。李莎等[26]把苦马豆素处理的细胞荧光染色，观察到细胞有不同程度的凋亡特征。其作用机制是苦马豆素通过调节细胞内Bax的mRNA和蛋白质表达水平上升，XIAP的mRNA和蛋白质表达水平下降，并经线粒体信号途径诱导Hep-2细胞凋亡。马烽[27]以大鼠BRL-3A细胞系为研究对象,发现死亡受体通路和线粒体通路共同参与苦马豆素诱导BRL-3A的细胞凋亡。李兆才[28]以人肺癌A549细胞和食管癌Eca-109细胞为研究对象，并复制了A549细胞Eca-109细胞裸鼠移植瘤模型。结果表明，苦马豆素通过激活细胞线粒体信号转导通路诱导A549细胞和Eca-109细胞发生凋亡,从而抑制其在体内外生长。

苦马豆素还可通过改变Ca2+浓度来诱导肿瘤细胞的自我凋亡。细胞死亡的最终通路之一是细胞内Ca2+超载。孙纪元等[4]通过激光共聚焦检测经苦马豆素处理过的肿瘤细胞，还发现其胞质内Ca2+浓度升高。流式细胞仪对细胞周期和细胞凋亡检测分析表明，在凋亡细胞中最早可检测到Ca2+载体的变化，而Ca2+可直接活化DNA内切酶，从而诱导SGC-7901细胞发生自我凋亡。苦马豆素诱导细胞凋亡的机制可能与Ca2+过载和凋亡相关基因表达有关[29]。王宏伟等[30]发现苦马豆素可诱导SGC-7901、MKN-45细胞凋亡，凋亡率分别为40.94%和43.21%，其原因可能与上调pten和下调survivin mRNA的表达有关。

3 临床应用

Goss等[31]将苦马豆素用于肿瘤患者的第Ⅰ临床阶段试验：给19例晚期恶性肿瘤患者静脉注射苦马豆素，剂量从50μg/(kg·d)到550μg/(kg·d)，每天增加100μg/(kg·d)，连续5d，间隔28d重复给药。实验结果表明，只要患者的肝脏功能健全，对苦马豆素有良好的耐受性。1例头颈癌的患者用药后6周内肿瘤缩小50%以上；两例患有淋巴管炎性癌的患者在治疗1周内，咳嗽和呼吸症状明显改善。

国内第四军医大学西京医院以苦马豆素为原料制成抗肿瘤新药“棘豆扶正胶囊”。临床治疗报告显示，该药对270例肺癌、肝癌、食道癌、乳腺癌、肠癌、宫颈癌等重病患者均起到了良好疗效[32]。

4 小结与展望

醉马草既是一种牲畜中毒的草原杂草，也是一种传统的民族药用植物。抑其弊，用其利。相信随着相关研究的不断深入，醉马草作为新型抗癌药物的重要性将会逐渐显现出来，从醉马草中高效地提取苦马豆素以及在醉马草中寻找苦马豆素类似物将会成为醉马草研究的热点。这不但会实现醉马草“变害为宝”，而且将为新型的抗肿瘤活性成分的筛选提供新源泉。

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RecentAdvancementsonAnti-cancerMechanismofSwainsonineinAchnatheruminebrians

ZHANG Lei1JIN Jing2WANG Man1ZHANG Aiqin2*SHEN Gangyi2

1.Key Laboratory of Chinese Minority Traditional Medicine, State Ethnic Affairs Commission and Ministry of Education of China, Minzu University of China, Beijing 100081, China；2.College of Life and Ennvironmental Science, Minzu University of China, Beijing 100081, China

This article mainly reviewed the anti-cancer mechanisms of swainsonine inAchnatheruminebrians, which is one of traditional grasses. The basic substances ofAchnatheruminebriansand the biochemical properties of swainsonine were introduced briefly. In addition to the most kind of components inAchnatheruminebrians, the anti-cancer action mechanisms of swainsonine were reviewed in detail. The effective components of clinical application were introduced and the future research trends prospected finally.

Achnatheruminebrians; Swainsonine; Anti-cancer

R285

A

1007-8517(2017)17-0025-03

2017-07-10 编辑：陶希睿)

国家自然科学基金项目(81573834)、中央民族大学双一流学科建设项目(YLDX01013)资助。

张蕾(1992-)，女，蒙古族，硕士研究生在读，研究方向为民族药物创新方法研究。E-mail:xiaoleiw1992@126.com

张爱芹(1979-)，女，汉族，讲师，博士研究生，研究方向为民族生态学。E-mail:zhangaiqin582@163.com