二次髋部骨折相关因素研究进展

戴静 尚芬兰 葛晓琴 徐晶晶 杨涛 何畏

南京医科大学第一附属医院，江苏省人民医院，江苏 南京 210029

随着人口老龄化，骨质疏松症成为了继心脏病、高血压和糖尿病后又一威胁人类健康的慢性疾病。2005年全世界预计有3.23亿人患有骨质疏松，至2050年该数值预计会达到15.5亿[1]。2003年，我国约有2.0243亿老人患有骨质疏松症，2050年预计达到4亿人[37]。据估计，2010年我国大约发生了233万例骨质疏松性骨折，花费约94.5亿美元[6]。骨质疏松症已成为危害公众健康，增加社会经济负担的重要问题。骨质疏松症易导致脆性骨折的发生，大量研究显示，初次骨折后依然存在二次骨折的风险,虽然骨质疏松会增加骨折的风险值，但罹患脆性骨折的最好预测因素是先前患有骨折[36]。初次髋部骨折后5年内，患者死亡率为45.5%，而二次髋部骨折的一年和五年死亡率分别为24.1%、66.5%[35]。初次骨折后，再次骨折的风险高，二次骨折者的死亡风险升高55%[8]。在初次骨折病人住院期间，对其进行再次髋部骨折的相关风险因素的教育有助于预防再次髋部骨折，预防再次髋部骨折易于初次骨折。探讨二次骨折相关因素，采取相应的干预措施对预防二次髋部骨折、提高人群健康具有重要意义。现将相关因素研究进展予以综述。

1 二次髋部骨折的风险

不同地区，不同人群的骨质疏松症的发病率及分布状况不同，国内外对二次髋部骨折风险开展了多项研究。结果显示二次骨折中以髋部二次骨折最多见，约占半数以上。有的研究认为初次骨折后一年内发生二次髋部骨折的风险高，但有的研究显示二次髋部骨折的风险是逐年上升的[38]。

英国学者T.M.Lawrance1999年5月至2007年的前瞻性研究中，纳入了就诊于诺丁汉大学医院的5306例患者，280例发生二次髋部骨折，235例为女性，其中131例(47%)发生于初次骨折后的12个月内。初次骨折后8.5年的二次髋部骨折的累积风险为7.8%。而2000至2010年英国一项在全国范围的研究显示，纳入的30516例≥50岁的髋部骨折患者中，一年内髋部或非髋部二次骨折的发生率分别是2.7%和8.4%。5年后分别增加至14.7%和32.5%[38-39]。北欧地区的Nymark T等[40]在丹麦菲英郡1994年至2004年的回顾性研究中，50岁及以上的9990例初次髋部骨折患者中868例(8.7%)患者发生了二次骨折，其中700例为女性，168例男性。男女初次骨折的平均年龄分别为75.7岁和80.9岁，再次骨折的平均年龄分别为77.6岁和83.3岁。初次骨折后一年内，男性二次骨折发生风险从最初3个月的73/1000(人×年)降至8/1000(人×年)。女性患者由116/1000(人×年)降至15/1000(人×年)。男性50%的二次髋部骨折发生于骨折后12个月内，女性则是19个月内。美国最近一项研究表明，2009年全美66岁及以上发生髋部、肩部或腕部骨折的人群骨折后一年内再次骨折率高达4.3%[2]。在273330例骨折患者中，11885(4.3%)人在一年内发生了髋部、肩部或腕部的二次骨折。无论初次骨折类型，二次骨折中以髋部最多见，一年内发生率为7386/100000(人×年)。

亚洲地区日本和我国台湾也有相关研究，Hagino H等[3]在2006年1月至2007年12月对日本五大地区25家医院就诊的2328例65岁及以上髋部骨折女性的调查显示153例发生了二次骨折，77例为二次髋部骨折，二次骨折发生率为70/1000(人×年)，其中，二次髋部骨折为34/1000(人×年)，66例(43.1%)发生于6个月内，88例发生在8个月内。Shen SH等[41]的研究纳入了台湾2004年至2007年发生初次脆性髋部骨折的87415例患者。在为期7年的观察性调查中，发生脆性二次髋部骨折8027例(9.18%)，其中女性6317例，男性1710例。每年二次髋部骨折发生数从2004年1154例增至2007年3121例。二次髋部骨折人群的死亡风险是一次髋部骨折的1.6～2.2倍。

不同地区、不同人群的二次髋部骨折的发生率及好发时间存在差异，而我国大陆地区尚缺乏对二次髋部骨折风险及相关因素的大范围，多中心，大样本调查研究。

2 二次髋部骨折相关因素

2.1 初次骨折类型

初次骨折主要包括：股骨近端骨折，桡骨远端骨折，肱骨近端骨折，椎骨骨折。Bynum等在全美的观察性队列研究表明，无论哪种类型的初次骨折，其后一年内发生二次骨折的风险相似，273330例患者中11885例发生二次骨折，初次腕部、肱骨、股骨骨折患者中二次髋部骨折率分别为43%、52%、65%。二次骨折类型分布相似，以髋部骨折最多见，约58%的二次骨折为髋部骨折，161072例初次髋部骨折患者中一年内发生再次髋部骨折者5739例[2]。美国学者 Schousboe J T等[42]的前瞻性研究中,7417例≥65岁合并非创伤性腕关节骨折史的女性在平均10.1年的观察中有659例发生二次髋部骨折。校正年龄和骨密度后，二次髋部骨折的的总风险比HR为1.12(95%CI:0.92～1.38)，但发生在7年内的二次髋部骨折的风险比HR为1.39(95%CI:1.08～1.79)，有统计学意义。在校正了吸烟、体重指数、运动习惯、健康水平等其他相关因素后，总风险HR比仍为1.12(95%CI:0.91～1.37)，7年内的二次髋部骨折的风险比升至1.42(95%CI:1.09～1.84),腕关节骨折史对预测7年后发生二次髋部骨折的风险不具有意义(HR=0.81 95%CI:0.57, 1.14)。Mitchell P J[33]指出临床上约68%的锥体骨折漏诊，锥体骨折的病人往往伴有严重的骨质疏松，发现潜在的有二次骨折高风险的椎骨骨折的病人，从而早期药物治疗具有重要意义。

2.2 性别与年龄

日本研究发现65岁及以上髋部骨折的女性发生再次髋部骨折的风险是一般人群的4倍，而65～74岁年龄组的老年女性的相对危险度RR高达18.6，75～84岁组、85～94岁组和≥95岁组的RR分别为3.3、1.5和1.9[3]。挪威的NOREPOS回顾性研究中，1998～2008年共有93123例≥50岁的髋部骨折患者，女性占71%。2006～2008年间，约15%的女性和10%的男性病例发生了二次髋部骨折，年龄校正后的女性的二次髋部骨折的风险比HR为2.5(95%CI:2.5～2.6)，而男性则是4.6(95%CI:4.5～4.7)，该研究中男性发生二次髋部骨折的风险更高，也许与初次骨折后医生更重视女性的抗骨质疏松治疗有关[49]。但2014年的一项Meta分析中纳入22项研究、2154例病例、24859例对照，涵盖美国、英国、韩国、日本、香港等11个国家或地区，分析得出女性是二次髋部骨折的风险因素(OR,1.46;95%CI%,1.29～1.66)[43]。

由于男性与女性发生骨质疏松性骨折的差异，骨质疏松患者多见于绝经后妇女及老年男性[7]。国内研究中初次骨折人群女性样本含量往往多于男性，然而无论男性还是女性，高龄髋部骨折后再骨折的风险没有显著性差异[4]。这与国外大样本调查最新研究结果一致，粗分析时女性比男性的二次骨折发生率高，应用Cox比例风险回归模型后，85岁以下男性及女性的风险概率区间有部分重叠，二次骨折的风险相似[2]。

时间上，日本研究表明再次骨折多发生在初次骨折后的一年内，51.9%的髋部二次骨折发生在初次髋部骨折后6个月内，而62.3%发生在8个月内[3]。丹麦一项研究中50%的再次骨折男性发生在初次骨折后12个月内，女性则在19个月内[10]。美国对65岁以上老人调查显示，除了初次髋部或肱骨近端骨折的85岁以上男性，再次骨折风险均随年龄增高[2]。任延辉等人报道年龄>70岁组再次骨折风险显著高于年龄≤70岁组[9]。年龄上，日本报道65～75岁的老年女性二次髋部骨折相对风险高(RR=18.6)[3]，而英国一项研究显示55～64岁的男性和女性的二次髋部骨折相对危险度RR分别为26.5(95%CI:3.5～201.5)和45.3(95%CI:13～154.7)，较初次髋部骨折不同的是，二次髋部骨折的风险不随年龄增长而增加[38]。

2.3 骨密度及骨代谢指标

骨密度(bone mineral density,BMD)是公认的骨质疏松性骨折的预测指标，其在预测二次骨折中也是有意义的，国内韦永民等人研究用双能X线测定骨折妇女腰椎及髋部的BMD发现中老年妇女桡骨骨折时BMD可不下降，而肱骨近端骨折、腰椎骨折、髋部骨折患者的BMD显著低于桡骨骨折患者。再次骨折时BMD均下降，再次髋部骨折时患者往往伴有严重的骨质疏松[11]。美国一项对≥65岁白人女性的研究中，632例女性入组时均采用单光子吸收法测量跟骨BMD，第二次随访时488例采用双能X线吸收法测量髋部BMD。二次髋部骨折的女性有69%的总髋部骨密度T值小于-2.5，一侧髋部骨折组的跟骨BMD为0.361±0.095 g/cm2，髋部BMD为0.674±0.108 g/cm2，发生二次髋部骨折组的跟骨和髋部BMD分别为0.316±0.077 g/cm2，0.589±0.111 g/cm2。两组的跟骨及髋部骨密度存在差异(P<0.001)。.跟骨BMD预测二次髋部骨折的相对危险度为RR1.6(95%CI:1.0～2.6)，髋部BMD的相对危险度RR为2.1(95%CI:1.5～2.9)[12]。由于跟骨BMD的测量较易进行，临床更值得推广。

骨代谢指标包括骨形成指标和骨吸收指标，前者包含血清骨源性碱性磷酸酶、骨钙素和1型胶原羧基前肽等，后者包含尿钙/尿肌酐比值、吡啶啉、脱氢吡啶啉和抗酒石酸酸性磷酸酶等。女性骨折后骨转换高于男性，加重骨质疏松，不利于骨折愈合。女性应长期监测骨代谢指标并进行抗骨吸收治疗[13]。国内张孜君等[14]的研究指出老年女性髋部骨折患者伤后6个月时骨代谢指标：碱性磷酸酶、骨钙素、I型胶原交联C末端肽、血清抗酒石酸酸性磷酸酶5b水平显著高于基线值，伤后12月时，骨钙素水平明显高于基线值，余3项骨代谢指标与基线值无显著性差异。虽然伤后6个月，患者已达到临床及影像学愈合标准，但骨代谢依然活跃，骨代谢指标高于基线值，与患侧髋部BMD降低一致，骨折达到临床愈合标准后依然需要检测骨代谢指标，可以提高BMD的准确性。预测二次骨折风险。

2.4 抗骨质疏松症的治疗

骨质疏松症的患者易发生骨折，BMD值下降，骨形成进程受影响，林婕等[23]对482例骨质疏松性骨折患者的回顾性研究发现第一次骨折至第二次骨折之间平均间隔时间为23.89个月，其中第一次骨折后坚持服药的患者发生第二次骨折的间隔时间为36.50±1.64月，第一次骨折后不坚持服药的患者发生第二次骨折的间隔时间为22.31±4.60月,抗骨质疏松药物治疗延长了二次骨折发生时间。韩国的LeeYK 等[18,44]对59782例≥50岁的初次髋部骨折患者的研究中，2007～2011年间发生二次髋部骨折1336例(2.234%)，4017例在初次骨折后一年内能够依从(定义为药物持有率≥80%)接受双膦酸盐治疗(6.7%)，而持续治疗(定义为骨折后一年内取药时间间隔小于30天者)的患者有7344例，依从性治疗患者的二次髋部骨折率(0.8%,32/4017)显著低于非依从者(2.3%,1270/52438)(P<0.001)。坚持持续治疗者(0.9%,66/7344)也低于非坚持治疗者(2.4%,1270/52438)。双膦酸盐依从性治疗可以使二次髋部骨折风险由10.9%下降至4.2%。骨折后双膦酸盐的依从性和持续性治疗对预防二次髋部骨折的发生有保护作用(HR,0.595;95%CI：0.400～0.885；HR,0.433;95%CI：0.327～0.573)。

我国台湾地区Y.K.Soong等[45]的一项包含32604例骨折后患者(4774例男性，27830例女性)的回顾性队列研究中，平均年龄72.44±9.51岁，30298例(92.9%)患者每周服用阿仑膦酸钠70mg,，每日服用10mg有1269例(3.9%)，观察至12月后仅有27.5%的病人依从性好，即药物占用率(medical possession ratio, MPR)≥80%。该研究认为持续性MPR可以作为二次骨折的风险因素，在Cox风险比例模型中二次骨折的风险随MPR的增加而下降(校正HR=0.92,95%CI=0.89～0.96,P≤0.001)。Chapurlat R D[12]的研究指出53例二次髋部骨折女性中初次骨折后规律服用钙剂的仅有19%，未发生二次髋部骨折组有33%。但规律服用钙剂对于老年女性预防二次髋部骨折的保护作用在多因素分析时不再有统计学意义(RR0.4;95%CI0.2～1.03;P=0.06)。

2.5 Singh指数

Singh指数即股骨近端骨小梁类型指数，是一种根据股骨近端骨小梁吸收消失规律，测量X线片的方法。根据压力及张力骨小梁的分布和骨质疏松时两种骨小梁消失的先后顺序进行分级，骨质疏松程度越重，级数越低。Singh指数共分VII级，Singh指数IV级者：股骨上端皮质变薄，次压力和次张力骨小梁吸收。Singh指数III级者：主张力骨小梁开始吸收，其在大粗隆部呈蜂窝状。一般认为IV级是诊断骨质疏松的阈值。Singh指数是了解股骨近端骨质疏松程度较好的方法之一，相比于骨密度，Singh指数不是诊断骨质疏松症的金标准，但可依靠骨盆平片测量，方便实用易行，适用于大规模普查及基层医院。张文波指出再次骨折人群中Singh指数≤III级的患者(185例)比例高于未发生再次骨折人群(17例)(P=0.011)[19]。荷兰的一项为期16年的研究中共有1604例髋部骨折患者，32例(2%)发生对侧髋部二次骨折，一次髋部骨折组32例中Singh指数≤III级者有15例，而对侧股骨骨折时Singh指数≤III级者为18例，初次骨折时骨折侧股骨Singh指数同对侧未骨折侧差异有统计学意义(P=0.007)，再骨折的股骨同初次骨折股骨singh指数差异也有统计学意义(P=0.008),初次骨折时半数以上的患者的Singh指数提示骨质疏松，并可以反映骨质疏松的程度[20]。然而日本的一项前瞻性研究中714例初次髋部骨折后的患者发生45例二次髋部骨折，再次骨折组的Singh指数都≤IV级。研究中发生二次髋部骨折者和未发生二次骨折者，初次骨折时的两侧髋部singh指数没有显著性差异(P=0.1)[21]。2015年一项Meta分析中纳入了Chayanin(2009)及Yamanashi(2005)的研究，结果显示髋部骨折者Singh指数≤III级的二次髋部骨折的风险高(OR=10.02,95%CI:5.41～18.57)[50]。

2.6 合并症

老年人常伴有许多基础疾病，而不同的合并症对初次骨折后死亡率、二次骨折的风险往往有不同的影响。目前研究的合并症主要包括：心血管疾病(高血压、冠心病、心肌梗死、心律失常和外周动脉闭塞性疾病等)、代谢综合征(肥胖、糖尿病、高脂血症等)、脑血管病(脑卒中、短暂性脑缺血发作)、帕金森病、痴呆、视力低下、慢性阻塞性肺疾病和关节炎等。大部分研究显示脑血管疾病、视力低下、痴呆和帕金森病是二次髋部骨折的危险因素[43]。台湾的一项研究中对8027例二次髋部骨折患者的合并症进行分析结果显示，肥胖(AOR:2.89,95%CI:1.81～3.01)、糖尿病(AOR:3.85,95%CI:2.54～4.05)、高血压(AOR:2.45,95%CI:1.83～2.62)、高脂血症(AOR:2.77,95%CI:1.27～3.19)、脑卒中/短暂性脑缺血发作(AOR2.85,95%CI:2.20～3.23)和盲/视力低下(AOR:3.09,95%CI:2.54～3.73)是二次髋部骨折风险因素。该研究显示脑血管病及代谢综合征(Metabolic Syndrome,MetS)是危险因素[41]。Zhou J 等[47]的meta分析显示MetS可以增加骨质疏松的风险[46]。美国Tapan Mehta的研究显示男性血清尿酸≥8mg/dL者髋部骨折风险增高，但现有研究尚未涉及高尿酸血症与二次骨折的关系。

日本学者Mitani S[22]的回顾性研究中提示老年痴呆(HR:1.87,95%CI:1.02～3.41)及呼吸系统疾病(HR:4.41,95%CI:2.33～8.34)也是二次髋部骨折的风险因素。国内蒋雷生等[4]的研究中除老年性痴呆、帕金森病、白内障、脑血管障碍、脊髓灰质炎后遗症及慢性风湿性关节炎等合并症的持有率双侧群明显高于单侧群，影响行走功能的合并疾病是再次股骨近端骨折的一个重要危险因素,动作转化间隔时间是根据患者从平卧至站立的体位转换时间来判定运动协调能力，间隔时间≥20s是骨质疏松患者再骨折的风险因素[9]。血糖控制欠佳也是再次骨折风险因素[26]。相关文献中一般采用Charlson合并症指数评估，穆秉强[25]、刘建平[24]研究中再次骨折组与未发生再次骨折组的Charlson合并症指数没有显著性差异。美国的一项大样本研究中观察到除了初次髋部骨折和肩部骨折的≥85岁老年男性，其他组的再次骨折风险均随Charlson合并症指数增高而增大[2]。

2.7 体重指数

体重指数(body mass index,BMI)的下降已被证实是骨质疏松性髋部骨折的危险因素[27-28]。挪威学者Emaus N等[5]对挪威北部2580例女性和2084例男性的调查显示髋部骨密度在40岁达到高峰，至80岁时BMI≤18 kg/m2的女性预计骨密度将下降超过30%。新加坡一项对华人的研究显示体重下降≥10%，髋部骨折风险上升39%[6]。但国内外BMI和二次髋部骨折风险的研究尚较少，在日本学者 Mitani S等[22]的研究中单侧髋部骨折组BMI值(19.7±3.5)与二次髋部骨折组BMI值(20.4±4.0)没有统计学差异(P=0.28)。国内朱晓东等[26]报道BMI值增高是再次骨折的风险因素，他认为体重指数高的骨质疏松症患者体内脂肪细胞明显增加，脂肪细胞分泌的瘦素参与成骨细胞和骨量调节，影响患者骨的质量，增加骨质疏松性骨折患者再次骨折的风险。Mutoh Y等[30]指出高BMI值与跌倒风险相关，而跌倒增加了再次骨折的风险。

2.8 其他因素

老年人往往合并其他基础疾病，某些药物治疗可能会增加二次髋部骨折的风险。国内文献有报道使用糖皮质激素是二次骨折的次要危险因素[31]。曾经有两项研究中非甾体类抗炎药(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)被认为可以增加骨密度，降低骨折风险，预防脆性骨折[15-16]。但van Staa T P等[48]在英国的研究显示规律服用NSAIDs药物可以增加骨折的风险。台湾一项包含87415例髋部骨折患者的研究指出髋部骨折后服用非甾体类抗炎药会增高二次髋部骨折的风险(AOR=4.12)。另外，该研究中服用类固醇(AOR=4.17)，对乙酰氨基酚(AOR=3.45)，COX-2抑制剂(AOR=3.05)也是二次髋部骨折的风险因素，值得注意的是COX-2抑制剂的AOR值小于NSAIDs。我国台湾的另一项研究中二次髋部骨折组患者服用对乙酰氨基酚(paracetamol)平均每日剂量(mean daily dose，MDD)为605.6mg显著高于对照(MDD=496.0mg),也见于双氯芬酸钠(diclofenac)、布洛芬(ibuprofen)、塞来昔布(celecoxib)以及地塞米松(dexamethasone)。但阿司匹林(aspirin)、萘普生(naproxen)、萘丁美酮(nabumetone)、依托度酸(etodolac)、罗菲昔布(rofecoxib)在二次髋部骨折组与对照组间的平均每日剂量没有差异，二次髋部骨折风险与平均每日剂量呈正相关(Pearson’sr=-0.920,P=0.003)[32,41]。抑郁及缺乏相关预防知识的患者，尤其是农村患者也面临着二次骨折的高风险[26]。

3 二次髋部骨折相关因素的讨论及展望

2006年，我国髋部骨折的治疗花费高达16亿美元，预计2020年将达到125亿美元。随着人口老龄化和医疗保健意识的提高，对二次骨折高风险人群进行评估和预防再次骨折有助于提高我国人民健康水平，减少医疗资源的浪费。许多国家开展“fracture liaison service，FLS”,即“骨折联络服务”来减少二次骨折的发生[33]。FLS首先确定骨折的病人，然后评估病人骨代谢情况，开始抗骨质疏松药物治疗等。美国骨矿物盐研究学会(American Society For Bone And Mineral Research，ASBMR)2012年的一项报道中指出“FLS”是预防二次骨折最有效的措施[17]。澳大利亚学者Nakayama A报道[34]“FLS”可以有效降低二次骨折发生率，然而他指出目前尚未证实FLS中哪一项措施在降低二次骨折风险中发挥最大作用。日本学者Suzuki N等[29]指出日本地区预防二次髋部骨折存在两个主要挑战：第一，合理的团队协作，包括药师记录病人用药史，术后外科医师及时进行抗骨质疏松治疗并告知病人其重要性以及护理人员评估病人跌倒风险，及时干预；第二，如何提高出院后病人抗骨质疏松治疗的依从性。

综上所述，可以发现初次骨折,尤其是发生髋部及椎体骨折的病人，应积极行骨密度、骨代谢指标等检查，明确是否患有骨质疏松症，对于65岁及以上的老人无论男性、女性均应在骨折后进行再次骨折的评估和抗骨质疏松的治疗。对于有合并症的患者，加强护理、积极治疗基础疾病和防止跌倒的发生。然而，如何高效又节约医疗资源、个体化地预防二次骨折的医疗措施依然有待探索。