吡格列酮治疗2型糖尿病的研究进展

臧永军 龙朦朦 刘 东,* 韩邦兴,

（1 皖西学院生物与制药工程学院，安徽 六安 237012；2 皖西学院中药研究与开发工程技术研究中心，安徽 六安 237012）

近年来，糖尿病发病率逐年增高，已成为继心脑血管疾病和肿瘤之后第三大慢性非传染性疾病。据统计，2014年全球有3.87亿糖尿病患者，我国是糖尿病患者最多的三个国家之一，其中2型糖尿病患者占90%以上[1-2]。吡格列酮作为噻唑烷二酮类（TZDs）的胰岛素增敏剂，能够有效的治疗2型糖尿病。吡格列酮是由美国Upjohn公司和日本Takeda公司共同研究开发，1999年在美国上市，2001年中国首次批准进口，商品名包括瑞彤、艾可拓、卡司平、艾汀等。

1 作用机制

2型糖尿病患者会出现胰岛素的分泌和作用功能受损，导致胰岛素抵抗的现象，胰岛素分泌功能的缺陷导致的胰岛素分泌减少以及体内肝糖产生过剩。吡格列酮作为一种强效噻唑烷二酮类（TZDs）胰岛素增敏剂，一方面通过提高机体内外周组织对葡萄糖的吸收利用，另一方面减少肝糖原在体内过量积蓄，减少胰岛素抵抗，降低血糖。具体机制如下：

1.1 吡格列酮与过氧化物酶体增殖受体γ即PPAR-γ结合：TZDs是氧化物酶体增长因子活化受体激动剂，能高效激动活化过氧化物酶体增殖因子活化受体PPAR-γ。研究表明，当β细胞有配体TZDs存在时，其与PPAR-γ结合，使PPAR-γ立体空间结构发生变化，与维甲酸X形成的异二聚体解离，解离后PPAR-γ激活[3]。经吡格列酮活化的PPAR-γ可诱导糖、脂代谢时的胰岛素相关基因的转录，并且参与调控机体内葡萄糖平衡和脂肪细胞代谢[2]。

1.2 PPAR-γ被激活后对胰岛素敏感性以及信号系统作用的影响：PPAR-γ在体内被激活后与高度亲和性的吡格列酮结合，不仅减轻了组织高血糖对受体酪氨酸的抑制作用，促进IRS-1的磷酸化，而且增强了分解代谢基因激活蛋白（CAP）的表达，使胰岛素受体在人体内正常表达且较好的维持了胰岛素间的负反馈平衡[3]。

1.3 吡格列酮对葡萄糖转运的影响：研究表示，TZDs类药物的降血糖功能是由于肌肉和脂肪组织对葡萄糖的利用增加以及肝糖输出降低所引起，但葡萄糖在肌肉和肝脏中的代谢并不受TZDs类药物直接影响，TZDs直接影响的是脂源性细胞因子如下调瘦素、下调TNF-α、游离脂肪酸FFA、PAI-1等的表达来降低胰岛素抵抗，增加GLUT-4活性，从而达到增加葡萄糖的摄取与转运[4]。

2 药理作用

2.1 对糖代谢的影响：吡格列酮是通过改善胰岛素抵抗来达到降糖效果，属于剂量依赖性。通过启动其下游基因信号分子c-Cbl和葡萄糖转运子（GLUT4）相关蛋白（CAP）基因表达，激活CAP信号途径，增加GLUT4向细胞膜的转位，提高机体脂肪、肌肉等外周组织对葡萄糖的摄取利用，防止体内肝糖原生产过剩，达到降低血糖作用，也一定程度上改善了胰岛素抵抗。有研究发现，初发2型糖尿病患者在服用盐酸吡格列酮后，可有效降低其空腹血糖以及餐后2h血糖的显效率和有效率[5]。

2.2 对脂代谢的影响：TZDs类药物直接影响的是脂源性细胞因子如下调瘦素、下调TNF-α、游离脂肪酸FFA、PAI-1等的表达，调控脂肪细胞分化，增加高密度脂蛋白（HDL），改善胰岛素抵抗。进行临床实验发现，在保持2型糖尿病患者服用磺脲类口服降糖药的剂量不变或者保持饮食控制的基础上，让患者加服吡格列酮，经过一段时间后，患者体内三酰甘油和LDL-c水平明显下降[6]。

2.3 抗高血压作用：研究发现，引发高血压主要因素之一为高胰岛素血症。高胰岛素血症患者同时伴有不同程度的胰岛素抵抗，机体为了弥补胰岛素的缺乏，常常会代偿性分泌更多的胰岛素，产生胰岛素抵抗；此时，吡格列酮通过提高脂肪、肌肉等外周组织对胰岛素的敏感性，促进其对葡萄糖的摄取和利用，降低血浆胰岛素水平，改善胰岛素抵抗，很好的达到降糖和抗高血压目的[7]。

2.4 抗肿瘤作用：随着研究不断深入发现，PPAR-γ受体可以被吡格列酮激活从而发挥出潜在的抗肿瘤作用。PPAR-γ通过依赖和非依赖途径参与以下过程，即通过阻断细胞周期，诱导细胞G0/G1期的停滞，抑制肝癌细胞（HepG2细胞）增殖，并诱导其凋亡。但是，也有相反的报道。就目前已有的研究来看，吡格列酮作为PPAR-γ的配基，具有高亲和力，但对人肝癌细胞的作用临床上还存在争议[8]，经何途径发挥作用也未见报道。

3 吡格列酮与其他药物联用作用效果

如今临床降糖药物可分为磺脲类、双胍类、胰岛素增敏剂类及促胰岛素分泌剂类，这些药物作用机制各不相同，但临床发现，不同类型的降糖药物联合使用，可以显著提高临床治疗效果和改善预后[9]。

3.1 与瑞格列奈联合应用：瑞格列奈具有短效的促胰岛素分泌作用，能模拟人体内生理性胰岛素分泌，患者血糖升高时发挥促胰岛素分泌作用，从而达到降糖目的。临床上采用吡格列酮与瑞格列奈联合应用，共同改善机体对胰岛素的敏感性，促进胰岛素分泌，提高药物临床药效[10]。

3.2 与二甲双胍联合应用：临床研究表明，二甲双胍能恢复患者细胞膜中葡萄糖的运转，从而提高2型糖尿病患者机体外周组织对于葡萄糖的摄取和利用水平，减少肝糖原在体内过量蓄积，改善胰岛素受体功能。此外，二甲双胍还能有效的减少患者体内脂肪的分解，增加患者体内外周组织对葡萄糖的吸收作用，降低肠道对糖分的摄入水平，从而能够有效的控制患者的血糖水平。又因在升高HDL-C和降低血糖、降TG和FFA作用上二甲双胍与吡格列酮作用相似，因此两药联用在临床上能起到很好的降血糖、调血脂、降低胰岛素抵抗和改善胰岛β细胞功能的作用[11]。

3.3 与金芪降糖片联合应用：金芪降糖片由黄芪、黄连、金银花组成，功善清热益气，结合中西医学理论，黄芪具有益气、抗炎镇痛、强心利尿降压、促进机体代谢、抗氧化、提高机体免疫力、改善胰岛素抵抗等作用，黄连能降低高胰岛素血症，增强胰岛素敏感性。有研究表明，金芪降糖片可提高2型糖尿病患者对葡萄糖的利用率，吡格列酮联合金芪降糖片能降低血压，且联合后较单用吡格列酮下降更明显，不良反应小[12]。

4 小 结

综上所述，吡格列酮作为一种强效的噻唑烷二酮类（TZDs）胰岛素增敏剂，能够有效控制2型糖尿病患者的高血糖状态，不会增加对β细胞的功能损害，具有较好的耐受性和安全性。此外，吡格列酮与其他类型的降糖药物联合使用，可以显著提高临床治疗效果和改善预后。因此吡格列酮可作为治疗2型糖尿病的一线药物，同时在治疗炎症性疾病、肿瘤等方面具有一定价值，尚有待进一步研究。

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