胃肠肿瘤淋巴结转移的影像学评估与精准肿瘤淋巴清扫*

许洪卫 王 林

(大连大学附属新华医院 大连大学消化病研究所，大连 116021)

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胃肠肿瘤淋巴结转移的影像学评估与精准肿瘤淋巴清扫*

许洪卫 王 林**

(大连大学附属新华医院 大连大学消化病研究所，大连 116021)

胃肠肿瘤是人类常见病，胃癌(gastric cancer, GC)和结直肠癌(colorectal cancer, CRC)分别占全世界癌症发病率的第4位和第3位；在中国，GC和 CRC占男性癌症发病率的第2位和第5位，占女性发病率的第3位和第4位[1]。胃肠肿瘤的侵袭和转移在肿瘤发生的早期就已出现，此类患者术后生存质量和时间的长短取决于肿瘤是否发生转移和复发[2]，直接死亡原因有：腹腔种植、远处转移和术后局部复发。术后复发的最常见原因是腹膜转移和淋巴系统转移。

胃肠肿瘤淋巴结转移主要经过肿瘤细胞的分离、侵入淋巴管、淋巴管中迁移、滞留于淋巴结和淋巴结内增殖等步骤，是影响胃肠肿瘤患者预后的主要因素，即使早期GC也有10%～15%发生淋巴结转移。目前的研究多局限在淋巴流向学和临床病理学范畴，仍然无法控制淋巴结转移的发生，根治性手术是有效的治疗手段[3],但外科医生面临的难点是如何在术前或术中准确判断淋巴结有否转移和转移的个数或区域[4]。目前，临床上评估淋巴结良恶性的主要手段是CT、EUS或MRI，它们往往只能检测淋巴结的大小，而胃肠肿瘤淋巴结转移与大小之间并不存在明确的相关性，故其敏感性和特异性均较低，尤其是它们不能准确地诊断微小淋巴结有无转移[5,6]。Ma等[7]认为CEA水平结合CT检查优于单纯CT评价。近年来开展的新型影像学检查和放射免疫技术有望弥补这方面的不足。

1 磁共振全身弥散加权成像(whole-body diffusion-weighted imaging, WB-DWI)与PET-CT

3.0 T WB-DWI和PET-CT是近年来应用于评价全身恶性肿瘤转移和复发的新型影像学技术。WB-DWI是利用水分子自由运动特点来反映病人病理生理状态，其弥散加权成像信号随水分子的随机运动而减弱，且减弱的程度与水分子的运动速度有关。恶性肿瘤细胞增殖旺盛，排列紧密，核浆比高，细胞外间隙减少，水分子扩散受限，其在弥散加权成像上呈明显的高信号[8,9]。PET-CT主要是利用肿瘤细胞表面的葡萄糖载体对18F-FDG的浓聚性，使肿瘤细胞代谢升高、浓聚显像[10]。虽然两者的物理学成像原理不同，但它们均能对人体进行一次性、大范围的全身检查，对肿瘤是否转移和手术前有无切除的可能性进行评价，尤其是它们都能确定胃肠肿瘤病人有无淋巴结转移及其转移的位置和数目[11，12]。

庄晓曌等[13]采用3.0 T WB-DWI对35例直肠癌151枚淋巴结(转移65枚，非转移86枚)对比分析结果显示，表观弥散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)值分别为[(0.86±0.14)×10-3]、[(0.94±0.16)×10-3]mm2/s，长径分别为(9.78±3.13)、(7.90±1.77) mm,短径分别为(7.65±2.00)、(6.45±1.19) mm，两者比较差异均有统计学意义(均P<0.01)；ADC值、淋巴结长径、短径判断淋巴结是否转移的ROC曲线下面积分别为0.648、0.706、0.692,取最佳分界值[分别为(1.05×10-3) mm2/s、7.95 mm、5.90 mm]，三者的敏感性和特异性分别为93.8%和30.2%、75.4%和61.6%、90.8%和38.4，提示ADC值的定量测量能够反映病灶的弥散受限程度，直肠癌转移性淋巴结的诊断需要ADC值与淋巴结径线测量的综合评价。Mizukami等[8]报道129例直肠癌手术, MRI联合WB-DWI诊断直肠癌转移淋巴结的敏感性为97%，特异性为81%，阳性预测值为52%，阴性预测值为99%，准确率为84%，均高于CT。魏来等[14]对19例术后随访的胃肠道恶性肿瘤行WB-MRI(DWI+T2WI)检测分析，所有患者均获得图像质量良好的全身磁共振图像，恶性转移6例，阳性率32%。Gong等[15]对28例怀疑复发或转移的胃肠肿瘤同时行PET-CT和WB-DWI检查，两者的准确率、敏感度及特异性分别是98.9%与95.9%、 95.2%与81.7%和99.8%与99.1%，均无明显差别。

以上资料说明WB-DWI 可清晰显示胃肠道恶性肿瘤的转移灶，对胃肠道恶性肿瘤的术前分期和术后随访具有重要参考价值。

Sharma 等[16]报道59例增强CT显示无远处转移的上消化道肿瘤中，PET-CT 发现8例(13.6%)远处转移。PET-CT在胃肠肿瘤淋巴结转移诊断的应用较3.0 T WB-DWI广泛，但检查费用相对昂贵，检查时间较长，有电离辐射，设备资源稀少[17～19]；3.0 T WB-DWI属于一种无创性功能成像，无须提前准备，检查费用较低，无电离辐射，无须注射对比剂，安全性高，检查时间较短，适合胃肠肿瘤治疗后长期随访患者，有望成为一种经济绿色的检查方法在临床推广[12，15]。

2 转移性淋巴结放射免疫示踪

放射免疫在肿瘤诊疗的应用主要包括放射免疫诊断和放射免疫治疗。通过放射性检测，可以辅助肿瘤分期，指导治疗并监测预后。尤其可用于指导胃肠肿瘤根治术，即放射免疫导向手术(radioimmuno-guided surgery, RIGS)，利用放射性标记的抗肿瘤单抗与肿瘤抗原特异性结合在肿瘤灶产生放射性聚集的原理，术中手持式γ探测器探查放射性分布，以识别肿瘤组织，快速准确地判断肿瘤浸润和淋巴结转移的范围，利于施行精准的胃肠肿瘤根治性手术[19]。Kim 等[20]采用放射性标记的抗CEA 单抗T84.66在裸鼠GC模型中对癌灶(32只裸鼠51个皮下种植癌灶)定位的准确性高达82%～95%。

王川等[22]报道经胃镜将125I 标记的MAb3H11注射于25例GC的癌周黏膜下，4～11 d后行RIGS，判别区域淋巴结转移的准确率、敏感度和特异性分别是91.3%、83.6%和 95.0%，提示GC行RIGS有一定的临床应用前景。

利用免疫靶向、免疫杀伤及核素细胞毒作用，抑制、损伤甚至杀死胃肠肿瘤细胞能够起到放射免疫联合治疗的作用。人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2， HER2)在GC中过表达， 曲妥珠单抗是免疫靶向治疗中常用的抗HER2单抗，联合化疗加曲妥珠单抗正被考虑作为HER2阳性GC的辅助治疗，但HER2仅在约20%的GC中表达，且在其他类型肿瘤中亦存在过表达， 影响放射免疫诊治的特异性[23]。用131I标记一种抗GC单抗(3H11)，131I-3H11可有效显示胃壁肿瘤浸润范围和转移淋巴结，可用于指导根治手术[20],由于131I的半衰期短、γ射线能量较高并伴有β射线发射，保存和防护均较为困难，限制了131I-单抗3H11RIGS 的临床推广应用。

临床上开展RIGS这项技术存在两方面问题。一是如何寻找肿瘤高度特异性、高灵敏度的抗原？理想的抗原应能在所有靶细胞表面充分表达，而在正常组织中缺失，结合抗体后内化入胞并滞留尽可能长的时间[24]。目前，用于CRC的RIGS有肿瘤相关糖蛋白TAG-72和CEA；GC的标的尚在寻找研究中[25，26]，但基因工程纳米抗体显示出很好的应用前景[27～29]。二是如何筛选出合适半衰期的核素进行特异性抗体标记和肿瘤示踪，尤其是如何同时实现靶向的术前放射性显像和术中实时放射性示踪。目前，核素标记单抗用于GC转移淋巴结的示踪多局限于术中借助γ探测器进行RIGS，或放射性显像进行术前GC分期，鲜见将二者联合应用的报道[20]。随着单抗、基因工程抗体及核素分子功能显像等技术的不断发展，胃肠肿瘤转移性淋巴结放射免疫示踪技术若能同时实现肿瘤靶向、术前显像和术中实时示踪的功能，则有利于临床外科医生进行精准肿瘤分期、精准外科根治及精准预后。

综上,淋巴结转移是影响胃肠肿瘤患者预后的重要因素，若能酌情选择放射免疫示踪、3.0 T WB-DWI或PET-CT等新型影像学技术对胃肠肿瘤淋巴转移状况进行客观评估，尽可能地甄别出无明显肿大淋巴结内的微小转移灶，对临床外科医生施行合理的淋巴结清扫术具有重要的指导意义。但目前的研究仅仅停留在初级阶段，各种影像学的术前评估与术中淋巴结清扫相比，是否提高清扫率？提高淋巴结中微转移的检出率？从而降低胃肠肿瘤的复发率、转移率，提高患者生存率？要回答临床医生所关心的上述问题，有待于各种深入的临床研究，尤其是大样本前瞻性临床研究的开展。

1 Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China,2015. CA Cancer J Clin,2016,66(2):115-132.

2 Koelzer VH, Langer R, Zlobec I, et al. Tumor budding in upper gastrointestinal carcinomas. Front Oncol,2014,4:216.

3 Chen XL, Yang K, Zhang WH, et al. Metastasis, risk factors and prognostic significance of splenic hilar lymph nodes in gastric adenocarcinoma. PLoS One,2014,9(6):e99650.

4 Takahara T, Imai Y, Yamashita T, et al. Diffusion weighted whole body imaging with background body signal suppression (DWIBS): technical improvement using free breathing, STIR and high resolution 3D display. Radiat Med,2004,22(4):275-282.

5 Seevaratnam R, Cardoso R, McGregor C, et al. How useful is preoperative imaging for tumor, node, metastasis (TNM) staging of gastric cancer? A meta-analysis. Gastric Cancer,2012,15(Suppl 1):S3-S18.

6 Kwee RM, Kwee TC. Imaging in local staging of gastric cancer: a systematic review. J Clin Oncol,2007,25(15):2107-2116.

7 Ma M, Chen S, Zhu BY, et al. The clinical significance and risk factors of solitary lymph node metastasis in gastric cancer. PLoS One,2015,10(1):e0114939.

8 Mizukami Y, Ueda S, Mizumoto A, et al. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging for detecting lymph node metastasis of rectal cancer. World J Surg,2011,35(4):895-899.

9 Zhou J, Zhan S, Zhu Q, et al. Prediction of nodal involvement in primary rectal carcinoma without invasion to pelvic structures: accuracy of preoperative CT, MR, and DWIBS assessments relative to histopathologic findings. PLoS One,2014,9(4):e92779.

10 Xu HW, Ren F, Chen W, et al. Osseous metastasis of cutaneous squamous cell carcinoma treated successfully with oxaliplatin, tegafur and leucovorin combination chemotherapy: a case report. Int J Clin Exp Med,2012,5(1):87-91.

11 Kim DJ,Chung JJ,Yu JS,et al.Evaluation of lateral pelvic nodes in patients with advanced rectal caner.AJR Am J Roentgenol,2014,202(6):1245-1255.

12 徐艳琦，徐芹艳，孙西河，等.全身磁共振背景抑制扩散成像对胃癌原发灶筛查及N 分期的价值.临床放射学杂志,2012,31(12)：1741-1745.

13 庄晓曌，余深平，崔 冀,等.3.0 T磁共振背景抑制弥散加权成像对直肠癌淋巴结转移的诊断价值.中华胃肠外科杂志,2011,14(11):842-845.

14 魏 来，朱荆皓，彭屹峰.磁共振全身弥散成像对胃肠道恶性肿瘤的术后随访价值. 磁共振成像,2016,11(7)：847-850.

15 Gong J, Cao W, Zhang Z, et al. Diagnostic efficacy of whole-body diffusion-weighted imaging in the detection of tumour recurrence and metastasis by comparison with 18F-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography or computed tomography in patients with gastrointestinal cancer. Gastroenteroly Rep,2015,3(2):128-135.

16 Sharma A, Young M. Impact of PET-CT scan on management in upper gastrointestinal malignancy. N Z Med J,2016,129(1437):39-47.

17 Park K, Jang G, Baek S, et al. Usefulness of combined PET/CT to assess regional lymph node involvement in gastric cancer. Tumori,2014,100(2):201-206.

18 Yun M. Imaging of gastric cancer metabolism using 18F-FDG PET/CT. J Gastric Cancer,2014,14(1):1-6.

19 Malibari N, Hickeson M, Lisbona R. PET/computed tomography in the diagnosis and staging of gastric cancers.PET Clin,2015,10(3):311-326.

20 潘云云，汪 灏,冯 敏,等.胃癌转移性淋巴结放射免疫示踪的现状与进展.中华胃肠外科杂志,2015,18(3):298-300.

21 Kim JC, Hong HK, Roh SA, et al. Efficient targeting of gastric cancer cells using radiolabeled anti-carcinoembryonic antigen-specific T84.66 fragments in experimental radioimmunoguided surgery. Anticancer Res,2004,24(2B):663-670.

22 王 川，王 怡，苏向前，等．125I 标记抗胃癌单克隆抗体3H11在胃癌放射免疫导向手术中应用的初步研究.中华外科杂志,2000,38(7):26-28．

23 Pazo Cid RA, Antón A. Advanced HER2-positive gastric cancer: current and future targeted therapies. Crit Rev Oncol Hematol,2013,85(3):350-362.

24 Cidon EU, Ellis SG, Inam Y, et al. Molecular targeted agents for gastric cancer: a step forward towards personalized therapy. Cancers (Basel), 2013,5(1):64-91.

25 许洪卫，蔡诚忠，谭龙益.胃癌根治手术与血清、组织E-钙粘附素变化的关系.中华实验外科杂志,2003,20(8):751-752.

26 Xu HW, Ren F, Yu YM，et al. Runx3 expression in the lymph nodes with metastasis is associated with outcome of gastric cancer patients. Oncol Lett,2011,2(6):1275-1279.

27 Gainkam LO, Huang L, Caveliers V, et al.Comparison of the biodistribution and tumor targeting of two 99mTc-labeled anti-EGFR nanobodies in mice, using pinhole SPECT/micro-CT. J Nucl Med,2008,49(5):788-795.

28 Rahbarizadeh F, Ahmadvand D, Sharifzadeh Z. Nanobody: an old concept and new vehicle for immunotargeting. Immunol Invest,2011,40(3):299-338.

29 Oliveira S, van Dongen GA, Stigter-van Walsum M, et al. Rapid visualization of human tumor xenografts through optical imaging with a near-infrared fluorescent anti-epidermal growth factor receptor nanobody. Mol Imaging,2012,11(1):33-46.

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1009-6604(2017)12-1057-03

10.3969/j.issn.1009-6604.2017.12.001

国家自然科学基金(30171039)；大连市医学科学研究计划项目(1711122)

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2017-07-04)

2017-08-31)

李贺琼)