2例胰高血糖素瘤报告并文献复习

张俊 薛新波 申铭 郑建伟 于愿 肖朝文

胰高血糖素瘤临床上相当罕见, 1992 年以前国外文献仅报道了200 余例。经过严格查对文献删除重复病例, 结合本院先后收治的2 例对其作临床分析。

1 病例资料

病例1：患者女, 44岁。1998年因皮肤对称性红斑8月余并发现胰尾部肿块3 d入院。患者8月余前无明显诱因出现全身对称性红斑。开始为点状斑丘疹, 逐渐扩大为片状红斑, 皮肤破溃并出现糜烂性坏死, 结痂、脱落后遗留色素沉着斑, 伴奇痒, 外院诊断为湿疹, 激素治疗后有所缓解。3 d前体检时CT发现腹膜后占位性病变, 脾大。核磁共振成像(MRI)示胰尾部肿瘤性病变。遂来本院, 门诊以胰尾部占位性病变收入院。起病以来, 精神尚可, 食欲可, 二便正常, 体重有所减轻。入院体检发现全身遍布陈旧性红斑, 有色素沉着斑, 以四肢为多。腹部体检未及肿块及压痛。入院查血常规正常, 生化示空腹血糖7.41 mmol/L、血钾 2.65 mmol/L, 尿常规示尿糖2+, 彩超示胰尾部4.7 cm大小低回声肿块, 形态规则, 边缘清晰, 内部回声不均。彩色多普勒血流成像(CDFI)肿块周边可见血流信号影。入院后, 给予降糖、补钾及对症支持治疗。行“胰尾加脾切除术”, 术中探查发现胰尾见约5 cm圆形肿块, 无包膜浸润, 未见淋巴结肿大。术后病理为胰尾恶性胰岛细胞瘤侵及血管。术后患者皮肤红斑结痂, 未见新发灶出院。术后给予化疗, 方案为：表阿霉素60 mg(第1天), 5-氟尿嘧啶750 mg(第1～5天), 每4周重复1次, 共行8次化疗。2001年患者体检CT发现胰尾肿瘤复发及肝脏占位。入院查空腹血糖5.10 mmol/L, 空腹胰高血糖素236.25 pg/ml,餐后2 h胰高血糖素459.80 pg/ml。本院彩超示胰尾部约3 cm肿块, 肝右后叶实质性病灶。CT增强示左右肝叶内类圆形低密度灶, 较大约2.8 cm, 胰体部增大, 密度不均考虑肿瘤。行胰尾肿瘤切除+肝转移瘤切除+肝转移瘤射频消融+肝固有动脉置泵术。术后病检为胰恶性A细胞瘤, 肝转移性胰A细胞瘤。术后给予氮烯咪胺 100 mg, 1次/d, 6日方案肝动脉泵化疗, 共8次。2007年及2009年, 患者体检MRI发现“肝多发异常强化灶”, 行经皮肝肿瘤射频消融术。术后随访至今, 患者未再发现复发及转移瘤, 血糖水平基本正常,未再有新发皮疹。

病例2：患者男, 50岁。2009年因高血糖2年并全身皮肤反复皮疹1年余入院。2年前, 在外院诊断为2型糖尿病,并口服降糖药物治疗。1年前, 无诱因出现双下肢皮疹。当地医院给予抗过敏及激素治疗似有缓解。此后皮疹反复出现,以口角、双下肢、下腹部和腰部为著。1个月前体检, 上腹部CT检查示胰腺体部肿瘤性病变并肝内多发性转移灶。并在外院行放射治疗和化学治疗。治疗期间肿块无明显缩小,且皮疹加重, 遂来本院求诊。门诊以胰高血糖素瘤综合征收入院。起病以来, 精神尚可, 糖尿病饮食, 二便正常, 体重明显减轻(降低10 kg)。体检可见皮疹呈红色斑丘疹, 表面硬化, 脱屑, 伴瘙痒、疼痛, 部分皮疹融合成片, 可见局部鳞屑状改变及色素沉着。腹部未扪及包块, 全腹无压痛。血常规：红细胞(RBC)3.34×1012/L, 血红蛋白(Hb)104.00 g/L, 红细胞比容(Hct)32%。血生化：空腹血糖水平升高(8.63 mmoL/L), 蛋白水平略低于正常(总蛋白58.50 g/L, 白蛋白34.70 g/L), 血肌酐降低(30.90 pmol/L)。腹部彩超提示胰体尾部实质性占位,5 cm×6 cm大小, 肝右叶多发实质性占位病灶(转移灶可能)。入院后, 采用长效胰岛素控制血糖；经静脉补充氨基酸和必需脂肪酸进行营养支持；并进行生长抑素治疗。生长抑素使用1 d后皮疹开始消退, 6 d后皮疹完全消失。治疗期间多次复查彩超监测肿瘤的大小, 治疗20 d, 肿瘤明显缩小(胰腺原发灶缩小1 cm×1 cm, 肝脏最大转移灶缩小2 cm×1 cm)。手术切除胰腺肿瘤并尽量切除肝脏上大的转移灶。术中监测血糖, 切除肿块过程中, 血糖呈升高趋势(较手术开始时升高2～4 mmol/L, 最高达12.90 mmol/L)。病理提示胰高血糖素瘤(中分化)。术后继续生长抑素治疗20余天, 血糖控制良好, 出院。术后随访至今患者长期生长抑素治疗, 仍存活, 肿瘤未见复发及新转移灶, 无新发皮疹。

2 综合本院病例, 并复习国内文献, 现总结分析如下

2.1 一般资料 42例胰高血糖素瘤患者中男22例, 女20例,男女之比为1.1∶1, 男性多于女性, 年龄28～72岁, 平均年龄(48.8±19.7)岁。本组病例92.9%有典型皮疹。临床表现中42 例患者中有反复发作顽固性皮疹39例, 同时有舌炎和(或)口腔炎者26例。正细胞正色素贫血者31例。有体重明显下降者35 例, 体重最多下降27 kg, 平均下降12 kg。

2.2 诊断资料 有糖尿病症状尿糖阳性空腹血糖升高或糖耐量试验异常者40例, 41例检测胰高血糖素者有31例增高。氨基酸谱分析12例均提示低氨基酸血症。影像学检查发现肿瘤位于胰头6例, 胰体尾36例。有23例发现远处转移, 其中肝转移18例, 肺转移2例, 骨转移3例。肿瘤最大为17.5 cm×14.3 cm, 最小为1.2 cm×1.0 cm。

2.3 治疗与结果 33例行手术治疗, 病理检查诊断为恶性者26 例, 9 例未手术患者6 例有明显的肝转移。所有手术患者术后皮疹均未见新发。随访报道仅本院1例术后局部复发及多次新发肝脏转移灶, 行减瘤手术后仍带瘤生存。

3 讨论

胰高血糖素瘤综合征是一种少见的源于胰腺细胞的恶性肿瘤 , 发病率约为 1/20000000［1-3］。1966 年 Mc Gavran 应用电子显微镜技术发现肿瘤细胞有A细胞颗粒的特征并用放射免疫方法测定出切除的肿瘤组织中含有大量胰高血糖素为本病的首次确定性诊断。1974 年Mallinson 等将胰高血糖素瘤产生的一系列典型症状群如轻度糖尿病迁移性坏死性皮炎、舌炎、口角炎、贫血和体重减轻命名为胰高血糖素瘤综合征。并将其分为3 种类型：①有皮肤综合征的胰高血糖素瘤患者有典型的坏死性红斑；②无皮肤综合征的胰高血糖素瘤患者仅有轻度糖尿病血浆胰高血糖素浓度升高；③有多种综合征的胰高血糖素瘤。

胰高血糖素瘤综合征临床表现最常见为坏死松解性游走性红斑(NME), 是胰高血糖素瘤最特征性的临床表现及大多数病例的主要诊断依据。皮肤罕见红斑, 中心可出现疱疹,破溃后形成湿润创面, 周围有上皮脱落, 中心部可愈合, 硬化, 而周围继续向外扩展形成边界清楚的边缘, 愈合后皮肤留有褐色素沉着, 皮疹广泛分布全身, 好发于会阴、四肢末端［2］。因此, 多数患者有被误诊为“湿疹”等皮肤病病史,且患者以皮疹为主要症状, 多在皮肤科就诊。

NME的皮损诊断中需要仔细鉴别。 测定血胰高血糖素水平是鉴别诊断的重要手段。皮损发生的机制尚不清楚, 目前普遍认为与血胰高血糖素升高有关, 胰高血糖素升高后促进分解代谢和糖异生造成低氨基酸血症使皮肤营养不良。

本组约83.3% 的患者有体重下降, 有的患者下降明显,最甚者下降27 kg。其原因可能与过高的胰高血糖素促使脂肪过度分解和糖原异生导致负氮平衡蛋白质与氨基酸降解耗竭有关。本组病例73.8%患者有贫血, 多为正细胞正色素贫血, 可能与胰高血糖素抑制红细胞生存有关。

胰高血糖素瘤胰内病变多为单发, 位于胰体尾最多, 胰头部较少。 肿瘤多为恶性, 且多数患者已有远处转移, 多为肝转移［3-5］。个别可转移至肺、脊柱等。

胰高血糖素瘤极易误诊, 本组病例在疾病的不同阶段几乎都有不同程度的误诊, 最常被误诊为湿疹和糖尿病。因此提高对胰高血糖素瘤的认识极为重要, 根据典型的胰高血糖素瘤综合征及实验室检查即可提出定性诊断, 辅以影像学检查可提出定位诊断, 但少数患者可能没有上述典型表现［6-8］。

胰高血糖素瘤最佳的治疗方式是根治性手术。多数肿瘤位于胰腺体尾部, 切除原发灶及远端胰腺可以长期缓解病情。少数可位于胰头, 采用胰十二指肠切除术。对于已发生转移的病例(多数为肝转移)也应该积极手术, 因为内分泌性肿瘤常有生长缓慢的行为学特性并且减瘤对症状的缓解具有良好作用［9,10］。辅助治疗包括：生长抑素、化疗、栓塞、营养支持等。生长抑素可抑制肿瘤胰高血糖素的释放, 并控制肿瘤生长, 术前使用数周可改善患者的一般状况。对于已经发生肿瘤转移的患者, 在积极手术的基础上, 使用长效生长抑素类或干扰素进行姑息性治疗是可行的, 利于改善症状和生活质量。5-氟尿嘧啶、链肽霉素和氮烯咪胺化疗可能有效。由于肿瘤生长缓慢, 肝动脉栓塞有助于缓解肝脏继发性肿瘤。由于患者多有体重下降, 营养不良的状况, 故营养支持是重要的辅助治疗措施。补充锌、氨基酸和必需脂肪酸有益。

本病预后取决于该病确诊时的分期。认识胰高血糖素的症状非常重要。手术是首要的治疗方式。对于局限生长的肿瘤, 手术可以达到长期缓解。但是多数的肿瘤在诊断时就已经发生了转移, 不可能完全缓解。但由于肿瘤生长缓慢, 采用姑息性治疗延长生存期是可能的。

综上所述, 胰高血糖素瘤虽然罕见且极易误诊, 但因其有典型的临床表现和实验室检查, 只要加强认识做到早期诊断早期治疗有望取得满意的治疗效果。

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