主动脉瓣重度狭窄患者左室肥厚机制和临床意义

谷喆，张倩，吴永健

• 综述 •

主动脉瓣重度狭窄患者左室肥厚机制和临床意义

谷喆1，张倩1，吴永健1

主动脉瓣狭窄是美国发病率第二位的瓣膜疾病，发生在大约4%的75岁以上老年人中[1]，造成进行性压力负荷增加直至引起威胁生命的并发症[2]。外科瓣膜置换术和经导管主动脉瓣置换术，有效减轻了血流动力学负担和改善症状及患者生存率。主动脉瓣置换的指征主要依据于症状，晕厥、心绞痛、呼吸困难等。但是患者报告的症状可能存在误导，因为2/3无症状主动脉瓣重度狭窄在运动试验中出现症状，因此存在风险。而且，进行性左室肥厚和舒张期功能不全在相当一部分患者出现症状之前就已经出现了。根据现行的ACC/AHA瓣膜病管理指南，左室射血分数小于50%是主动脉瓣置换的ⅡA类适应症，而左室肥厚，即使严重的左室肥厚也不是主动脉瓣置换的适应症[3]。一些研究显示主动脉瓣狭窄在主动脉瓣置换术后的左室肥厚复原是不完全的，并且与术后早期及晚期的不良预后相关。仅考虑症状的异常而不考虑心肌结构异常可能错失了预防主动脉瓣重度狭窄术后发病率和死亡率的最佳时机[4]。

开胸手术的风险，需与无症状主动脉瓣重度狭窄患者的低猝死风险权衡，也需与进行性左室肥厚和不可逆心肌损伤权衡。随着经主动脉瓣膜置换术（TAVR）作为潜在的低风险治疗选择出现风险获益比也许会倾向早期干预，认识到在症状出现前的左室失代偿不良预后因子至关重要。同样主动脉瓣重度狭窄相关左室肥厚也可成为一个重要治疗靶点。本文旨在讨论主动脉瓣重度狭窄中左室肥厚机制和临床意义。

1 主动脉瓣重度狭窄的自然病程

主动脉瓣钙化在65岁以后的人群中较为常见，典型者一般从瓣膜基底部向瓣尖钙化，瓣膜的活动度受限。在一项大规模针对基线水平非狭窄性主动脉瓣增厚患者的回顾性研究中，有16%的患者出现主动脉瓣狭窄。出现中度主动脉瓣狭窄的平均时间是6年，重度狭窄出现的平均时间是8年，但在一个亚组的患者群中，这一过程发生的更加迅速大约仅有2年[5]。一旦主动脉瓣狭窄进展到中度，平均跨瓣压差的进展就是7 mmHg/年，主动脉瓣跨瓣流速也相应以每年0.3 m/s的速度增加，瓣口面积每年减少0.1 cm[6]。从中度狭窄进展到重度狭窄的平均时间在各个研究中非常相似，但在个体患者中差异很大。因此，无症状主动脉瓣重度狭窄患者如何不错过预防主动脉瓣重度狭窄并发症最佳处理时间仍然是对临床医生的一个挑战。当患者在专科瓣膜中心密切随访时，无症状主动脉瓣重度狭窄患者的预后和相应年龄平均人群是相似的。根据严重主动脉瓣狭窄自然进展，多数患者在短时间内即出现症状。左室功能失代偿的证据是下列3个心脏相关症状：①心输出量减低，或心律失常或血压降低反应造成的暂时性系统性低血压晕厥；②呼吸困难，为左室舒张末压增高所致；③心绞痛，继发于左室压力增高的微循环缺血或左心室肥厚造成的相对缺血。一旦这些症状出现，预示患者进入了预后不良阶段，未经治疗五年死亡率为88%，均是主动脉瓣置换的明确指征。

2 主动脉瓣狭窄中的左室肥厚

血流动力学显著异常的主动脉瓣狭窄造成慢性左室压力负荷增加，引起心肌肌肉质量及左室几何形状的改变，作为代偿机制以减少室壁承受的压力及保持左室输出。在细胞水平，成纤维细胞激活同时募集收缩因子，在心肌细胞基质中病理性增加。另外，心肌细胞微结构的变化跟不上代谢需要，引起心绞痛症状并引起心肌纤维化及最终心肌功能障碍。钆增强磁共振反映的心肌纤维化的量是中重度主动脉瓣重度狭窄死亡的独立预测因子[7]。室间隔晚期钆增强MRI表现是左室肥厚纤维化的典型表现，与冠状动脉疾病相关的心外膜梗死模式纤维化相比是死亡的强预测因子，因此是一个重要的预防标志[7]。有些研究表明左室增厚的患者，外科手术瓣膜置换和TAVR患者死亡率均增加[7]。

Ganau[8]提出了左室质量增加和几何形状定义的左室肥厚分类：①向心性左室肥厚，在主动脉瓣重度狭窄中最常见；②离心性左室肥厚在主动脉瓣关闭不全中常见，或狭窄合并关闭不全患者，或主动脉瓣重度狭窄伴晚期心衰。研究提示，主动脉瓣狭窄患者中左室向心性肥厚患者预后差。压力负荷增加所致的个体化心室肥厚在不同患者中差异很大，出现症状时部分患者已经出现左室肥厚，而另一部分患者却未出现。虽然我们对左室肥厚出现的机制没有完全理解，但这一过程或许和慢性高血压所致的左室肥厚一样具有基因倾向，且伴有神经激素系统激活，合并症（如糖尿病和慢性肾病）在其中也扮演重要角色。左室肥厚与左室收缩功能恶化相关，因此，左室肥厚也许不单纯是维持左室室壁张力及前向输出的代偿机制。在无症状主动脉瓣重度狭窄患者中，左室功能异常可能超越了可逆点，潜在降低外科矫正手术所带来的生存获益[9]。至今，没有药物治疗被证实可以改变主动脉瓣狭窄的自然病程。然而，研究显示血管紧张素受体阻滞剂坎地沙坦可加快左室肥厚重构恢复进程。肾素血管紧张素醛固酮系统阻滞被认为是慢性高血压病患者中减少左室肥厚过程最有效的药物治疗。但该治疗方法会造成主动脉瓣狭窄患者严重的低血压，限制了其应用。舒张功能异常和持续增加的左室压力通常造成右心室伴随肥厚。这一发现和肺高压不相关提示了压力负荷增加是独立的造成肥厚的原因[10]。我们推测神经激素刺激和基因倾向在双心室肥厚过程中起了关键作用。

3 左心室肥厚和手术死亡率

外科手术和近期出现的经导管主动脉瓣置换术（TAVR）即刻缓解左室压力超负荷并提高左室功能[11]。在主动脉瓣置换术后人们普遍发现，通过彩色多普勒超声显示左心室腔内血流速度立刻增加，这和改善狭窄后左室收缩功能增加及预先存在的向心性肥厚均相关。早期的观察表明这一现象和术后死亡率相关。心室壁厚度相对增加（即向心性肥厚的标志）是术后早期死亡的有效预测因素，特别是在心室显著向心性肥厚，左室射血容量下降的女性患者，增加了左室流出道梗阻倾向。一些研究显示了左心室肥厚和外科主动脉瓣置换术后近远期死亡率增加相关。目前的欧洲和之前的美国心脏瓣膜病指南推荐将严重的左心室肥厚（定义为室间隔厚度大于15 mm）定义为高风险组，并定义为无症状重度主动脉瓣狭窄瓣膜置换指征，并与低中度手术风险相关。因缺少临床资料，目前需要可信度足够的前瞻性和注册研究比较外科手术、TAVR及保守治疗对于无症状重度主动脉瓣狭窄及中重度左心室肥厚效果。

4 主动脉瓣置换术后左心室肥厚的复原

外科及经导管主动脉瓣置换后，左室质量最大减少趋势在6～12个月之间，在之后左室质量减少速度明显减低。在外科换瓣术后第一年左室质量和体积下降在17%～31%之间[4,11]，在TAVR术后患者中也有类似发现[12]。左室质量减少的决定性因素在于手术前其左室肥大的程度，也在于植入瓣膜的型号。需要注意的是，一些证据表明，较小型号的瓣膜和较大的压力阶差，与术后残留左室肥厚相关[4]。一项研究明确指出那些应用生物瓣置换的患者术后左室肥厚有较为显著的逆转，而那些置入生物瓣或机械瓣的患者术后左室肥厚逆转则没那么显著[13]。此外，室间隔不对称肥厚的患者行心肌切除术，和应用醛固酮受体拮抗剂治疗的患者，在换瓣术后呈现出显著的左室肥厚逆转。相反那些术后有残留跨瓣压差或置换瓣膜并不十分相合的患者，其术后左室肥厚逆转要劣于无残留压差的患者。外科手术以及TAVR术后，左室肥厚的逆转和舒张功能的恢复会导致死亡率上升，所以术后残留压差是有害的[4]。而术前症状不能预测心肌对于换瓣手术的反应[12]，术前症状也不能完全体现该种反应[4]。Beach等[4]的一项4264例外科换瓣术后患者的研究显示，其中50%左室肥厚患者无或仅有轻、中度症状。该研究还指出，左室质量指数和左房容积（一项体现左室舒张功能的敏感指标）的增加，会减少生存率。基于以上观点，单纯的将患者症状作为是否换瓣的指征来评估手术时机，可能会错失在心肌重构还能逆转时将其终止的机会，而左室在压力负荷下逐渐出现不可逆的重构。

5 TAVR：不同的风险是否意味着不同的适应症？

如前所述，外科主动脉瓣置换术与TAVR的适应症是基于左室失代偿后所产生的症状，如晕厥、心绞痛或呼吸困难。因为一旦出现上述症状提示不良预后。相反的，对于那些无症状且密切随访的患者的死亡率是极低的（～1%/年）。在最近的ACC/AHA瓣膜病的指南中，对于主动脉瓣置换术的唯一一项I类推荐就是左室射血分数的下降＜50%[3]，但如果对于不同超声检查者来说，其数值是易变的。由于缺乏前瞻性的证据，指南并未考虑心肌失代偿的早期征象，如左室肥厚，虽然TAVR仅被认定在高危患者中应用，但其已被证实具有更高的安全性，如新瓣膜的返流、卒中、经皮入路并发症等发生率均较低。已有初步证据表明，TAVR较外科手术更早的改善左室功能[14]，其术后生存率更高。在高危糖尿病患者中，TAVR亦能降低死亡率。

6 结论

无症状性主动脉瓣狭窄患者的管理目前仍然是一项临床挑战，近期一些研究认为在换瓣术后早期或晚期发生的心肌肥厚提示不良的预后。近期指南并未明确指出左室肥厚可作为外科或TAVR术后预后的提示指标。需要再回顾既往资料，或做前瞻性随机对照研究，来证明如果对于已经发生左室肥厚但无症状的主动脉瓣重度狭窄的患者进行早期干预，是否可以改善其近、远期预后。

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本文编辑：孙竹

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