迷走神经刺激术治疗药物难治性癫痫伴发抑郁的研究进展☆

王天鹏 王冠宇 王小峰 尹剑○☆

·综 述·

迷走神经刺激术治疗药物难治性癫痫伴发抑郁的研究进展☆

王天鹏＊王冠宇＊王小峰△尹剑＊○☆

迷走神经刺激术 药物难治性癫痫抑郁

癫痫是一种慢性反复发作性疾病，其病程及治疗时间均较长，其中约有30%的患者在经过2～3年以上口服抗癫痫药物的正规治疗后仍不能有效的控制住癫痫发作，这种药物难治性的癫痫患者在长时间发病期间极易造成精神心理障碍，其中最常见的就是抑郁症。癫痫合并抑郁后会增加致痫性，加速疾病进程，而癫痫的反复发作又会使抑郁症逐渐加重，造成恶性循环。迷走神经刺激术（vagus nerve stimulation，VNS）作为一种治疗药物难治性癫痫的新型方法，对于患者焦虑抑郁情绪也有较好的改善效果。

1药物难治性癫痫诱发抑郁的可能因素

据最近研究的Meta分析得出，癫痫并发抑郁的患病率约24.13%，明显高于正常人群抑郁的发病率，并且抑郁的终身患病率高达13%，药物难治性癫痫并发抑郁的发病率达62%，其中重度抑郁症的发生率约30%～50%[1，2]。这就说明了药物难治性癫痫患者中的大部分伴有长期的焦虑抑郁情绪。SARASON等研究认为，造成癫痫患者容易并发抑郁的主要原因是由于人们对于癫痫缺乏相关认识以及社会上对于癫痫患者的歧视，从而影响癫痫患者就业、婚姻和家庭，导致生活不良事件增多，尤其是家庭不和谐等负性生活事件的频繁发生，促使癫痫患者缺乏相应的家庭及社会支持。长此以往，使其情绪及心理发生改变，产生自卑感，这同样是癫痫患者产生焦虑抑郁情绪的重要社会及家 庭 心 理 因 素[3，4]。

据相关研究报道称，药物难治性癫痫患者在长期病程中所经历的家庭、工作及社交三方面的不良事件均显著增多，社会对于癫痫患者的偏见无论在发达国家还是发展中国家都是存在的，差别只是程度的不同。周文竹等对96例成年癫痫患者和63例健康对照者，进行抑郁、焦虑情绪及发病因素的全面研究后得出结果表明：癫痫患者的年龄越大、发作频率越高、家庭不良事件越多，越易产生抑郁情绪[5]。除此之外，看护人对癫痫患者产生抑郁症状也有着非常重要的作用。韩国一项研究入选了27家医院共391例患者及其看护者，采用贝克抑郁量表、照顾者负担量表经多元线性分析后得出，看护人抑郁情绪同样也是癫痫患者抑郁的主要影响因素。该研究表明看护人的受教育程度也间接性地影响了癫痫合并抑郁患者的心理健康状况。该研究还指出，家庭环境对于成人癫痫合并的抑郁症状也有影响，而以家庭关怀为主的治疗方法对于成人癫痫合并抑郁的预后起着重要的正性促进作用[6]。

影响癫痫患者心理健康的因素包括社会及家庭两个方面，若社会及家庭不能给予癫痫患者足够的理解与宽容，就会导致癫痫患者的心境长期处于焦虑压抑的状态，久而久之就会导致抑郁症。要避免这种情况就需要社会多多普及关于癫痫疾病的基本常识，避免一些不必要的歧视发生。家庭监护人也需要去关注癫痫患者的心理健康状况，去学习如何与癫痫患者沟通，这样才能使癫痫患者并发抑郁的可能性降到最低，使其预后不受抑郁症的影响。

2迷走神经刺激术治疗癫痫并发抑郁症的基本原理

迷走神经刺激术是通过置入一个脉冲发生器连接电极来对迷走神经产生一种慢性间歇性的低频刺激。脉冲发生器是通过外科手术于前胸壁皮下植入，电极是通过颈部切口缠绕于左侧迷走神经上。脉冲发生器的刺激参数可以通过体外遥控装置这种非侵袭性的方法来调节与控制。手术选择左侧迷走神经而不是右侧作为电极植入的地方是因为右侧富含心脏传出神经纤维，若刺激此处会造成心脏的不良副作用[7]。通过研究迷走神经在脑内的作用及检验VNS疗法在神经递质方面的作用，表明刺激迷走神经等同于去甲肾上腺素及五羟色胺激素的作用，并且这两种激素的主要作用与抗抑郁药物的作用相当[8]。功能性脑成像技术也同样证明了VNS疗法可以调节控制情绪的大脑活动区域，其中也包括边缘系统[9]。但是VNS疗法的具体机制目前还没有完全研究透彻，并且其疗效相对较慢，常常在数个月之后才能起作用。因此，VNS不被推荐作为治疗急性抑郁发作的首要疗法。

3迷走神经刺激术治疗癫痫伴发抑郁的疗效

迷走神经刺激术在1997年被美国正式批准为药物难治性癫痫的治疗方法。KUBA[10]等使用VNS治疗90例药物难治性癫痫患者，经过5年术后长期随访，患者从最初术后平均癫痫发作41次/月降低到平均15次/月。MORRIS[11]等对452例难治性、部分性和全面性强直阵挛发作的癫痫患者分别进行了VNS治疗，其中男241名，女211名，平均年龄30.8岁，癫痫病史平均20.7年，平均每天发作1.73次。在经过VNS治疗1、2和3年时，440例患者与术前基线水平比较得出癫痫发作频率较前减少≥50%的患者分别是36.8%、43.2%和42.7%。经过多年的循证医学与临床数据可以看出VNS对于治疗药物难治性癫痫的效果是确切的。不仅如此，人们发现迷走神经刺激术（VNS）在治疗癫痫的同时，患者的心境情绪也有了明显的改善，这说明了VNS可能对癫痫患者的焦虑抑郁情绪也有缓解作用。ELGER[12]等对11例经过VNS治疗的难治性癫痫患者进行精神状态检测。11例均为亚临床的抑郁状态患者，在VNS治疗6个月后与治疗前4周基线水平比较得出，Montgomery-Asberg抑郁量表、阴性症状量表等评分均有显著改善，且与癫痫发作频率减少无明显相关性。RUSH[13]等首先采用VNS治疗难治性抑郁症患者。30例抑郁症患者均符合DSM-VI诊断标准 (无癫痫病病史)，其中抑郁症21名，双相情感障碍抑郁期9名。抑郁症状平均持续4.7年，患者曾服用过2～5种抗抑郁药物。在VNS治疗前4周，Hamilton抑郁量表评分平均为38分。在VNS治疗10周后有40%的患者Hamilton抑郁量表评分减少≥50%；其中17%的患者Hamilton抑郁量表评分≤10，说明抑郁症状完全缓解。有大约50%的患者Montgomery-Asberg抑郁量表评分减少≥50%；70%的患者临床疗效总评量表(CGI)有明显改善，功能大体评定量表 (GAF)由之前的40.6分升至61.9分。对于VNS治疗抑郁的总体效果来看，与治疗癫痫的效果相仿，均是远期疗效较好，并且其治疗效果是逐渐实现的，有大约70%患者在最初接受VNS治疗6周后无明显反应，大约91%的患者在治疗3个月后开始出现反应，并且在1年之后的随访时仍有明确反应；另有39%最开始无明显反应的患者，在VNS治疗2年后随访时仍能维持良好反应[14，15]。对于大部分接受VNS的患者，治疗效果会随着时间的推移越来越好。据相关报道[16]称，相比较于只接受正常治疗的抑郁患者，在接受VNS治疗后会降低约一半患者的直接自杀率。这组研究数据为VNS治疗癫痫合并抑郁的可行性起到了至关重要的证明作用，使很多学者产生了浓厚的兴趣，并纷纷加入到了研究VNS治疗抑郁症的行列之中。

据报道，比较接受VNS+正常治疗的抑郁症患者与只接受正常治疗的抑郁患者持续1年后得出，接受VNS+正常治疗的患者中有27%的人得到症状的缓解，而只接受正常治疗的患者中只有13%的人得到缓解[17]。由此可见，在接受VNS+正常治疗的症状缓解率是只接受正常治疗的2倍。在经过长期的研究后，大量实验数据证明了迷走神经刺激术（VNS）治疗抑郁症的可行性与疗效。VNS目前已经被包括美国、欧洲、加拿大、墨西哥、巴西、澳大利亚以及新西兰等国家正式授权为治疗药物难治性抑郁(TRD)的疗法[18]。

GRIMONPREZ A[19]等首先通过对颞叶癫痫小鼠模型的研究明确VNS治疗癫痫并发抑郁的可行性。这项研究为颞叶癫痫的小鼠注射海人酸（Kainic acid）使小鼠产生快感缺乏的症状。快感缺乏是临床抑郁症的一种核心表现，并且常被作为评价动物模型情绪的一项重要指标[20,21]。在通过VNS治疗2周后小鼠的快感缺乏症状有了明显的好转。通过对鼠模型的研究,人们大胆猜测VNS疗法对于人类癫痫也具有抗抑郁的作用。KLINKENBERG S[22]等证实了VNS疗法可以在有效控制癫痫发作的同时对于患者的抑郁情绪心理也有改善。该项研究长期随访41位接受VNS治疗的难治性癫痫患者,在接受VNS治疗6个月后患者的情绪及生活质量均得到显著的改善，但是对于患者的认知方面没有明显的效果。患者癫痫发作的平均减少率为9%，其中有20%的患者发作减少率在50%以上或更大。由此我们认为，在难治性癫痫患者接受VNS治疗6个月后，因患者癫痫发作的有效控制使得患者的情绪心理得到正性缓解效果。因VNS长期控制癫痫发作的疗效已经得到验证，在患者情绪及生活质量得到改善的基础上，随着口服抗癫痫药量的降低使得VNS疗法可以作为因癫痫反复发作并发抑郁的治疗方法。

4迷走神经刺激术的不良反应

VNS疗法的安全性在用于治疗癫痫时已被充分证实。通常来说，VNS疗法的副作用很小，一般都是与迷走神经的刺激相关。因为VNS会造成上喉返神经的刺激，所以通常会出现声音的改变、咳嗽、咽喉痛及声音嘶哑（最常见），可逆性的心动过缓和阻塞性睡眠呼吸暂停。据报道，高频率的VNS刺激有造成呼吸暂停及表浅呼吸增加的风险[23]。ST LOUIS和 FABER[24]报道了一位23岁药物难治性癫痫患者（女性，既往无呼吸系统疾病及睡眠障碍）在接受VNS治疗后出现了与睡眠有关的哮喘，他们提出在多导睡眠图的帮助下通过调节刺激参数可以解决这种由刺激迷走神经导致的夜间哮喘。因植入物体而造成感染的可能性虽然很低但还是存在的。关于精神疾病类的副作用，RUSH[25]及其同事证实了接受VNS治疗后引起躁狂症或轻度躁狂的发生率是很低的（每年的发生率小于0.01%），并且这些副作用均可以通过调节脉冲发生器的刺激参数来缓解。

5总结与展望

我国有着庞大的癫痫患者人群，而抑郁症又是影响癫痫患者预后的一大阻碍，其中药物难治性癫痫并发抑郁的概率要远远大于其他类型的癫痫。大量临床及基础实验研究已证实癫痫和抑郁有共同的神经生物学致病机制。癫痫伴抑郁已越来越引起人们的重视，临床医生不仅要控制癫痫患者的癫痫发作，还要关注其抑郁心境等问题，及早通过合理的自评量表识别出癫痫患者的抑郁症状，并提前进行干预，可以提高患者生活质量、改善患者预后及降低自杀风险。而VNS作为治疗药物难治性癫痫的微创手术疗法，其治疗焦虑抑郁情绪的效果已得到明确证实，但是因VNS设备价格比较昂贵，且其短期疗效不确切，使得研究个体数量较少，所以目前VNS疗法的具体机制还未能完全阐明清楚。未来，随着研究的进展以及技术的改进可以使越来越多的患者可以选择VNS疗法。

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