肝细胞癌肝切除术的争议

钟鉴宏，游雪梅，黎乐群

（广西医科大学附属肿瘤医院 肝胆外科，广西 南宁 530021）

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的发生率在部分国家有上升趋势。过去20年，随着影像学诊断技术的提高和肿瘤筛查的开展，早期HCC的比例虽有所上升，但中晚期HCC的比例仍然较高且治疗效果不容乐观。国内外HCC诊疗指南均推荐索拉非尼作为治疗肝功能Child-Pugh A级的晚期HCC的标准治疗方案，但与最佳支持治疗相比，索拉非尼仅延长患者约3个月的生存时间，且费用高昂、副作用较多。因此，有必要探索更积极、有效的治疗方案。随着影像学、手术技巧和围手术期护理等技术的提高，对于肝功能储备良好的HCC患者，肝切除术几乎无手术禁区。然而，东西方学者在肝切除术的适应证方面还存在部分争议[1-2]。这些争议主要集中于肝切除术治疗中期、晚期HCC以及肝硬化合并门静脉高压患者的安全性以及远期疗效方面。

1　HCC临床分期系统

为了更好地指导HCC治疗，提高患者生活质量和远期生存率，建立能准确反映患者预后、肿瘤分期及其治疗方案的分期系统尤为重要。目前，相对公认的HCC临床分期系统至少包括意大利的CLIP[3]、法国评分系统[4]、西班牙BCLC分期系统[5]、中国大学预测指数[6]、日本的JIS[7]和香港的HKLC分期系统[8]，最新的HCC临床分期系统还有意大利的ITA.LI.CA[9]和台湾MESH评分系统[10]。在这些临床分期系统中，只有BCLC和HKLC分期系统有推荐针对各个肿瘤分期的治疗方案。因此，自HKLC分期系统在2014年发布以来，多个东西方研究比较了其与BCLC分期系统预测HCC患者预后的价值。总体研究结果显示，BCLC分期系统更适合预测西方HCC患者的预后，而HKLC分期系统则更适合预测东方HCC患者的预后[11-14]；但在指导具体治疗方案方面，均显不足[14]。另一方面，即便是同一分期系统的某一个分期，所包含的肿瘤多样性明显。以BCLC分期系统中期HCC为例，至少包括两种情况：2～3个肿瘤且最大直径＞3cm和3个以上的肿瘤。EASL和AASLD指南的制定正是基于BCLC分期系统。目前国内部分医疗单位亦应用BCLC分期系统指导临床，故以下提及的肿瘤分期参考BCLC分期系统。

2　肝切除术治疗中期HCC

BCLC分期系统于1999年首次由Llovet等[5]报道。该研究的讨论部分以及BCLC团队早期的部分文献均指出单个肿瘤＞5cm属于中期HCC，不推荐肝切除术治疗。自EASL和AASLD指南推荐BCLC分期系统之后，围绕肝切除术治疗单个肿瘤＞5cm患者是否安全、有效的争论从未间断。2013年意大利Torzilli等[15]纳入东西方10个肝病中心共2 046例接受肝切除术治疗的中晚期HCC患者疗效的研究，在业界内更是将孤立性肿瘤＞5cm所属分期及是否适合肝切除术的争论推向了高峰[16-17]。而早在2004年，我国陈孝平院士等[18]在国际上公开报道的大样本数据显示，肝切除术治疗≥10cm的孤立性HCC是安全、有效的。近年来，BCLC主要成员在国际学术会议的报告或其综述、述评中反复强调，孤立性HCC无论直径大小均为早期肿瘤，肝切除术是一线考虑的治疗方案。例如，Fuster[19]在其综述中述及“the BCLC classification has never considered size as a limiting factor to offer resection as first-line treatment”。

根据BCLC主要成员近年在国际学术会议的报告及国际期刊发表的文献综述等描述，BCLC中期HCC包括2～3个肿瘤且最大直径＞3cm和3个以上的肿瘤两种情况，推荐最佳治疗方案为经肝动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolizaiton，TACE）。然而，大量东西方前瞻性和回顾性研究均显示，肝切除术治疗这部分患者的疗效显著优于TACE，且不增加围手术期病死率。Yin等[20]的随机对照研究纳入了173例超Milan标准的多结节HCC，比较了肝切除术与TACE的安全性与疗效：两组患者30 d和90 d病死率无差异，但肝切除术组患者的1、2、3年总生存率显著优于TACE组（P＜0.001）。一项纳入21个研究共4 945例多结节HCC的研究显示，肝切除术后1、3、5年中位总生存率分别为75%、48%、30%，无瘤生存率为60%、32%、25%[21]，肝切除术治疗BCLC中期HCC患者的中位生存时间达41个月，而TACE治疗后的中位生存时间只有约14个月[20]。

不推荐肝切除术治疗的观点认为，肝切除术的围手术期并发症和病死率高，尤其对于中重度肝硬化患者；另外，多结节HCC患者合并血管侵犯、其他器官转移的概率比孤立性HCC患者更高，是远期预后不良的风险因素。不可否认，肝硬化患者的肝功能相对更差，血管侵犯和存在其他器官转移（BCLC晚期）的患者预后也更不理想。但是，对于术前肝功能Child-Pugh A级和B级经护肝等治疗后达到Child-Pugh A级的患者，肝硬化并不显著增加围手术期并发症和病死率。对于这部分术前肝功能储备良好的HCC患者，肝切除术的治疗效果显著优于其他治疗方案。

3　肝切除术治疗晚期HCC

我国HCC除发病率高外，另一个显著特点是诊断时病情相对晚期。以广西为例，首诊的原发性HCC有约一半属于BCLC晚期[22]。根据BCLC定义，晚期HCC包括术前影像学或术中肉眼发现门静脉、肝静脉、下腔静脉或胆管存在癌栓、术前肿瘤破裂、肝门淋巴结转移以及其他器官转移，其中以门静脉癌栓多见。

索拉非尼是BCLC分期系统以及EASL和AASLD指南推荐的标准治疗方案，但该推荐方案受到较多的质疑。III期多中心随机对照试验结果显示，亚太和欧美地区晚期HCC患者接受索拉非尼治疗的中位生存时间分别为6.5、10.7个月[23-24]。最近日本一项大样本研究比较了肝切除术（n=2 093）与其他治疗方法（n=4 381）治疗合并门静脉癌栓HCC的疗效，两组患者的中位生存时间分别为34、13个月；值得注意的是，门静脉一级分支或主干（Vp3/4）受累的患者未能从肝切除术中显著获益[25]。而其他单臂研究或直接比较肝切除术与TACE的研究亦支持肝切除术的安全性与远期疗效[26]。另外，近年应用钇99粒子放射栓塞治疗晚期HCC的报道日益增多，疗效稍优于TACE和索拉非尼，但与肝切除术的疗效比较，相差明显。

因此，目前已有大量的高级别循证证据显示，相当部分肝功能储备良好的晚期HCC患者可从肝切除术中显著获益。需注意的是，肝切除术治疗晚期HCC的手术范围较大，存在一定技术难度，术后更需加强相关护理。因此，类似研究多来自国内外相对较大的肝病中心。由于东西方HCC患者肝硬化的比例和肝硬化程度存在较大差异，肝切除术治疗西方HCC患者术中出血和肝衰竭的风险更高[26]。另一方面，对于癌栓侵犯门静脉主干或一级分支的患者，可考虑TACE、粒子放疗栓塞或/和索拉非尼治疗。

4　肝切除术治疗肝硬化合并门静脉高压的HCC

相当部分HCC患者在肝硬化的基础上发展而来。肝硬化越重，肝切除术的风险越高。门静脉高压症是肝硬化病理生理改变后的临床表现，可表现为胃底食管静脉曲张、脾大、血小板＜105/mm3或门静脉高压性胃病。因此，临床上一般以这些症状或体征来间接诊断门静脉高压症。测量门静脉压力最标准的方法是测量肝静脉压力梯度（HVPG），HVPG ≥10 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）定义为门静脉高压。实际上，部分存在门静脉高压间接证据的HCC患者HVPG ＜10 mmHg，说明以胃底食管静脉曲张、脾亢等间接证据诊断门静脉高压症存在缺陷。但测量肝静脉压力梯度属有创检查，且操作复杂，现国内外很多单位已开展通过瞬时弹性成像测量肝脏硬度，无创，且敏感度高[27]。

国际上围绕肝切除术是否适合治疗合并肝硬化门静脉高压的HCC患者，由BCLC团队于1996年首次报道[28]。这个仅纳入29例肝功能Child-Pugh A级肝硬化HCC患者的研究发现，HVPG ≥10 mmHg显著增加围手术期病死率。基于此，1999年首次报道的BCLC分期系统[5]以及BCLC团队随后的文献均不推荐肝切除术治疗合并肝硬化门静脉高压的HCC患者，部分文献甚至认为门静脉高压是肝切除术的禁忌证。而由于此后的EASL和AASLD指南均采用BCLC分期系统，亦不推荐肝切除术治疗。近10年来，围绕“肝硬化门静脉高压的HCC患者是否适合肝切除术”的争论有愈演愈烈之势[29-30]。

的确，与不合并门静脉高压的HCC患者相比，门静脉高压的HCC患者肝切除术后的并发症发生率和病死率均稍高，远期生存率亦较低。若仅分析BCLC早期HCC或接受小范围肝切除术的HCC患者，是否存在门静脉高压并不影响肝切除术的安全性以及远期疗效[31]。而其他姑息性治疗方案的疗效并不能与肝切除术的疗效媲美。多个研究结果显示，肝切除术组的总生存率显著优于TACE，但与射频消融的疗效相似[32-33]。

尽管BCLC团队近3年的综述和述评反复强调其他学者错误解读了他们关于肝切除术治疗合并门静脉高压的HCC患者的观点，认为他们从未提及“门静脉高压是肝切除的禁忌证”，如“Our group has never maintained that portal hypertension is a contraindication to surgery”[19]，但他们所有的文献以及EASL和AASLD指南仍然不推荐肝切除术作为一线方案治疗合并门静脉高压的HCC患者。事实上，若以临床间接证据诊断门静脉高压，多个肝病中心报道的数据显示，这些HCC患者接受肝切除术治疗的1、3、5年中位总生存率可高达82%、71%、37%[34]。因此，笔者认为对于术前肝功能储备良好且预计肝切除范围＜3个肝段的HCC患者，肝切除术应作为一线治疗方案；而对于预计肝切除范围较大的患者，肝切除术的选择需权衡围手术期并发症、病死率和远期总生存率等。

5　展 望

随着术前和术中影像学技术的发展、手术技巧以及围手术期护理干预的提高，肝切除术的并发症和病死率已明显下降。但东西方HCC患者的肝病背景存在较大差异，西方HCC患者肝硬化发生率更高。另一方面，西方国家HCC发生率相对较低，也可能导致临床医师与患者倾向于选择保守的治疗方案。目前我国的HCC治疗专家共识认为，对于术前肝功能储备良好的HCC患者，无论是早期、中期、晚期还是合并肝硬化门静脉高压的HCC患者，肝切除术均是优先考虑的治疗方案。对于因肿瘤位置、肝功能差等原因不适宜行肝切除术的患者，可考虑TACE、索拉非尼等姑息性治疗方案。而国际上，2015和2016年版的NCCN指南已建议，对于部分肝功能储备良好的中期、晚期或肝硬化门静脉高压的HCC患者，可考虑采用肝切除术治疗，说明国际上对肝切除术的适应证有逐步拓展的趋势。再者，随着基础研究和转化医学的深入发展[35]以及HCC的多学科治疗模式的推广应用，以上这些肝切除术的争议将逐步减少。

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