补充钙和维生素D防治骨质疏松症的全球临床指南进展

周建烈 刘忠厚

1. 《今日维生素D》网站，上海 200234 2. 《中国骨质疏松杂志》社， 北京 100102

钙和维生素D是骨骼健康的基本组分，补充钙和维生素D是防治骨质疏松症的重要的基本策略。骨质疏松症的常见严重并发症是骨折，2016年美国国家骨质疏松基金会的荟萃分析结论为中老年人服用钙和维生素D补充剂能够作为降低骨折风险的干预措施[1]。然而，近来对补充钙和维生素D的健康骨骼益处发生争议，甚至提出过量钙补充对心血管健康发生潜在的有害影响，从而混淆了临床医师的视听，干扰了国际公认的防治骨质疏松症的基本策略。2016年10月25日美国国家骨质疏松基金会和美国预防心脏病学会的临床指南[2]明确指出：一般健康成年人无论从食物或补充剂补充钙(不管是否有/或没有维生素D)与其心脑血管疾病风险、死亡率、全因死亡率都没有任何关系(有益或有害)。为此，笔者综述近几年来中国、美国[2-4]、加拿大[5]、英国[6]、波兰[7]、日本[8]、韩国[9]等权威学术机构的补充钙和维生素D防治骨质疏松症的临床指南的观点，引用指南中的学术文献，以期介绍骨质疏松症的发病机制和病理生理学进展，分析补充钙和维生素D的健康骨骼争议，指导正确的钙和维生素D补充剂量等等，供我国临床医师参考。

1 骨质疏松症的定义

骨质疏松症(osteoporosis,OP)是一种以骨量低下,骨微结构损坏,导致骨脆性增加,易发生骨折为特征的全身性骨病。2001年美国国立卫生研究院(NIH)提出骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病,骨强度反映骨骼的两个主要方面,即骨密度(占70%)和骨质量(占30%)[8]。

2 骨质疏松症的流行病学

骨质疏松症是一种静悄悄的疾病，直到由于轻微创伤后发生骨折或在某些情况下没有创伤就发生骨折才知道患有骨质疏松症。

2016年张智海等[10]通过对万方数据与中国知网数据库检索，对国内已发表骨质疏松症发病率文献中10011例男性和12943例女性分析骨质疏松发病率的结果：(1)40～49岁年龄段：女性为(7.75±6.38)%，男性为(4.00±2.90)%；(2)50～59岁年龄段：女性为(28.00±15.72)%，男性为(15.73±9.49)%；(3)60～69岁年龄段: 女性为(52.67±10.76)%，男性为(30.55±10.79)%；(4)70～79岁年龄段: 女性为(79.45±9.53)%，男性为(43.46±7.30)%；(5)80岁以上年龄段: 女性为(89.55±1.04)%，男性为(66.19±17.56)%。由此可见，中国男性在各年龄段发病率均低于同年龄段女性发病率，并随年龄增长骨质疏松症发病率逐渐增多，男性与女性的每10 年骨质疏松症增长率分别约为15%和20%; 40 岁以上人群骨质疏松症发病率为24.62%(约25%)，约1.4亿患病人群。

2013年Svedbom等报告，在欧盟每年约有350万新的脆性骨折发生，仅仅在2010年这些脆性骨折就产生了37亿欧元的花费，造成43000人死亡[11]。

3 骨质疏松症的发病机制和病理生理

3.1 骨质疏松症的发病机制

2010年美国临床内分泌学家协会的临床实践医学指南[4]提出，成年人的低骨量和骨骼脆性可能是由于青少年时期的低峰值骨量、以后的骨丢失过多、或两者都有的结果。人的一生骨骼总是在不断变化。童年期和青春期是骨骼的成长时期，骨骼的大小、形状和成分都在改变。在青春期结束时骨骺闭合，骨骼形状和大小的变化完成，随后5～10年是骨骼成长的巩固时期(取决于骨骼的部位)，一直到达到成年人的峰值骨量，这通常发生在青少年或在20多岁时期[12-13]。

大约70%～80%的峰值骨量是由遗传决定的[14-17]。许多非遗传因素也有助于骨骼成长，这包括营养(例如钙、磷酸盐、蛋白质和维生素D)、承重的活动和儿童成长期和青春期相关的激素。

3.2 骨质疏松症的病理生理

一旦达到成年人的峰值骨量维持期后，就进入骨骼的重建阶段，老骨被新骨替换。骨重建取决于吸收老骨的破骨细胞和产生新骨的成骨细胞相互作用。这些细胞的数量和活性，以及全身的激素和局部的细胞因子参与。最近，受体激活剂核因子kb(RANK)及其配体RANKL和诱饵受体骨保护素(OPG)，已经成为骨重建的主要局部调节剂[18]。 RANKL是由成骨细胞和基质细胞合成并存在于骨微环境中，结合RANK，在骨髓的破骨细胞前体细胞中表达，并促进破骨细胞生成。OPG是也由成骨细胞和基质细胞合成并作为RANKL的诱饵受体起作用，防止RANKL结合至RANK。破骨细胞活性的调节至少部分取决于RANKL和OPG之间的平衡。RANKL和OPG的相对含量是受到全身激素(如雌激素)、局部因子(如白细胞介素-6和肿瘤坏死因子)，也许还有其他因素控制。刺激能导致特异性部位骨重建的级联活动触发机制尚不知道。然而，研究表明健康个人骨重建过程至少50年是平衡的(也就是说，骨形成速率等于骨吸收速率)。直到50岁，骨量一般几乎没有净丢失或净增加。Wnt信号是影响成骨细胞骨形成的重要途径。这是复杂的，涉及许多超越骨骼的生理系统。

妇女整个围绝经期和绝经后初期的激素变化(直接和间接地)刺激RANKL产生，导致骨丢失加速。大多数数据表明，骨转换率(和骨质丢失)在最后一次月经前3～5年加速和在最后一次月经后3～5年又减缓。随着骨转换率的加速，骨平衡受到干扰，因为每一次骨重建被激活，其骨量净丢失比增加多。在这一时期平均骨质流失速率大约每年1%，或者说，在绝经期的过渡阶段平均骨质流失速率大约10%。与绝经相关的骨丢失相反，男性和女性在60岁开始发生与年龄相关的骨丢失，从而使较慢的骨质流失速率每年增加大约0.5%。虽然年龄相关的骨丢失涉及的骨重建骨量与绝经相关的骨丢失发生有相同的不平衡，但是起始过程尚不清晰。

结合由于绝经或老龄化的骨量丢失，骨质量也有变化。骨质量变化包括松质骨的微结构单位(骨小梁)破坏、骨皮层变薄、骨骼矿化程度降低、以及可能其他尚未知道的因素[19]。许多因素包括营养、维生素D、运动、吸烟以及患有其他疾病和使用药物都可以影响骨丢失速率和骨折风险。在老龄化期间和骨生长期间营养很重要。尤其是维生素D缺乏，无论是单独发生还是伴有更广泛的营养不良，几乎已经在世界各地普遍发生。虽然严重维生素D缺乏会损害骨骼的矿化，但是即使轻度至中度维生素D缺乏也会减少钙吸收并可导致甲状旁腺激素(PTH)介导的骨吸收增加。维生素D缺陷也能够引起肌肉力量和人体平衡的损害，导致跌倒风险增加。大多数骨质疏松性骨折就是跌倒的结果，越来越多的证据表明，低骨量的患者在更广泛的创伤后骨折风险也增加[20]。

4 补充钙防治骨质疏松症

4.1 钙的生物学作用

2014年美国国家骨质疏松症基金会(NOF)的预防和治疗骨质疏松症临床医生指南[3]认为，人体99%的钙储量在骨骼中，终身足够的钙摄入量对于人体获得理想的峰值骨量和随后维持骨骼健康是必要的。当外源性钙供应不足时，骨组织从骨骼吸收出钙，释放到血液，以保持血清钙水平的恒定[3]。因此，足够的钙摄入量对骨骼健康是很重要的[21]。基于钙的生物学作用，几项流行病学研究已经证实钙摄入量和骨密度或骨质量之间存在正相关关系[22-23]。因此，鼓励足够的钙摄入量或服用钙补充剂已经成为治疗或预防骨质疏松症的基本策略[6，9]。

4.2 防治骨质疏松症的钙推荐总摄入量

2014年美国国家骨质疏松症基金会(NOF)的预防和治疗骨质疏松症临床医生指南[3]认为，足够的钙摄入量是任何骨质疏松症预防或治疗方案的基本要求和任何年龄健康骨骼的生活方式。美国国家骨质疏松症基金会(NOF)与美国医学科学院(IOM)的膳食钙推荐摄入量一致[3，24]， 2014年的美国NOF的临床医生指南[3]对绝经后妇女和50岁及以上的男性的推荐的膳食总钙摄入量：50～70岁男性为1000 mg/d，男性(70岁以上)和女性(50岁以上)为1200 mg/d，如果饮食摄入量不足，就应该服用钙补充剂。没有证据表明，超过这些钙的摄入量会赋予额外的骨强度增加。也没有证据表明，超过1200～1500 mg/d的摄入量可能增加发生肾结石、心血管疾病和中风的风险[25-28]。

2010年加拿大骨质疏松症诊断和治疗的临床实践指南[5]推荐，50岁以上中老年人每日摄入总的元素钙(通过膳食和补充剂)应该为1200 mg。

2015年韩国骨矿物研究学会的补充钙和维生素D指南[9]认为：研究明确显示韩国人钙摄入量增加能够显著降低骨质疏松症的风险[29-30]。钙摄入量与所有骨骼部位的骨密度(BMD)值呈正相关关系。达到饮食膳食钙总摄入量800 mg/d～1200 mg/d的水平，钙摄入量和骨密度之间的关联增加[31-32]。中国或日本妇女的短期和长期研究都已经证明补充钙对骨质流失有预防作用[33-34]。2015年韩国的补充钙和维生素D指南[9]提出：众所周知韩国人膳食钙摄入量低。绝经后妇女和50岁以上男性每日钙摄入量为800～1000 mg/d。当膳食钙摄入不足时，应考虑服用钙补充剂。

2011年日本骨质疏松学会、日本骨矿物研究学会和日本骨质疏松基金会的预防和治疗骨质疏松症的指南[8]建议补充钙和维生素D作为防治骨质疏松症的基本治疗，每天摄入钙700～800 mg，以优化药物治疗的效果。

2013年中国居民膳食每天钙推荐摄入量：18～50岁为800 mg，50岁以上为1000 mg。中晚期孕妇和乳母为1000 mg[35]。2011年中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会的原发性骨质疏松症诊治指南推荐，平均每日应补充的元素钙量为500～600 mg，应注意避免超大剂量补充钙剂潜在增加肾结石和心血管疾病的风险。2013年中国居民膳食指南钙每天可耐受最高摄入量(UL值)为2000 mg(4岁以上到老年人)[35]。

4.3 补充钙的安全问题

众所周知，补充钙具有健康骨骼益处。但是近来全球各国的指南越来越多地关注过量钙补充对人类健康(特别是与心血管疾病风险相关)的潜在有害影响[36-38]。最近几个流行病学调查或荟萃分析研究提出了在奥克兰钙研究报告后较高钙摄入量增加心血管事件的风险问题[37-38]。在瑞典，61433名妇女乳房X线照相队列研究中，与每天膳食钙摄入量为600～1000 mg/d组，钙摄入量大于1400 mg/d组全因死亡率和心血管死亡率更高。在包括11项前瞻性研究的荟萃分析数据中，每日膳食钙摄入量高于1200 mg时，心血管死亡率开始增加[39]。来自美国国立卫生研究院的AARP饮食和健康前瞻性队列研究的数据显示，388229名50岁以上男性和女性的前瞻性队列研究，总心血管病死亡率与男性的总钙摄入量呈U型相关关联，在钙摄入量1500 mg/d和更高时能够观察到总心血管病死亡率增加[40]。一项关注钙补充与肾结石风险的大型研究[41]显示，钙补充可能恶化高钙尿症，但是研究并没有评估参与者的肾脏钙消耗。此外，肾结石的绝对风险差别很小(钙补充剂组为2.5%，而对照组为2.1%)。另外，这些研究对象的平均总钙摄入量(饮食和补充剂)高于目前的钙推荐摄入量。一般来说，健康人不应该每天服用超过1000 mg的钙补充剂。具有肾结石病史的患者在决定服用钙补充剂前，应评估肾结石形成的原因和是否患有高钙尿症。

另一方面，一些观察性研究报道了钙摄入量和心血管病风险或死亡风险之间缺乏相关关联或甚至负相关关联，研究表明较高水平的钙摄入量可能减少心血管病发生或降低死亡率。妇女健康倡议的钙加维生素D补充(钙剂服用的是碳酸钙，元素钙量每天1000 mg；维生素D3为每天400 IU)的随机试验报道，绝经后妇女服用钙和维生素D补充剂的7年期间，既不增加也不降低其冠心病或脑血管意外的风险[42]。 在爱荷华州妇女健康研究中，超过30000名绝经后妇女，高膳食或补充剂的钙摄入量与缺血性心脏病死亡率降低相关[43]。

2016年10月25日美国国家骨质疏松症基金会和美国预防心脏病学会的临床指南[2]明确指出，缺乏证据将一般健康成年人补充钙和维生素D/单独补充钙与心血管疾病联系在一起。临床指南认为，钙是骨骼中存在的主要矿物质和美国膳食中短缺钙。对于没有从其膳食中摄入足够量钙的人，笔者已经推荐服用钙补充剂作为预防骨质疏松症和骨质疏松性骨折的标准策略。临床指南的立场是：有中等质量医学证据(B级)显示一般健康成年人从食物或钙补充剂补充钙和维生素D/单独补充钙与心脑血管疾病的发生风险、和死亡率或者全因死亡率都没有任何关系(有益的或有害的)。根据迄今可获得的证据，从心血管观点来看，从食物和补充剂摄入钙只要钙摄入量不超过可耐受最高摄入量(由美国国家医学科学院制定为2000～2500mg/d)应该被认为是安全的。

2013年英国国家骨质疏松指南组(NOGG)更新的骨质疏松症的诊断和治疗指南[6]指出，有研究提示，钙补充可能潜在与不良心血管结果相关[27，37]，但这些研究已受到广泛批评，这种假定的关联需要进一步澄清[44]。虽然纵向队列研究也提示钙补充可能心血管事件的风险，但是这个现象并没有在高膳食钙摄入者中看到[45]。因此，可能需要谨慎地增加膳食钙摄入量和单独服用维生素D，应该考虑同时补充钙和维生素D[46]。

2011年日本骨质疏松学会、日本骨矿物研究学会和日本骨质疏松基金会的预防和治疗骨质疏松症的指南[7]指出，据报道，钙补充剂可能增加心血管疾病的风险。但是，相同的膳食钙摄入量尚未显示增加心血管风险。此外，这些不良结果是从日本外部报告的，其中钙摄入量、血清脂质水平和体重指数(BMI)与日本不同。此时，钙作为药物或补充剂，每次剂量不应该超过500 mg。

2015年韩国骨矿物研究学会的补充钙和维生素D指南[8]指出：膳食钙摄入量低也被认为与心血管事件或死亡风险增加有关[47]。亚洲人群的膳食钙摄入量较低，50岁以上人群的平均饮食钙摄入量约为470 mg/d，远低于可比的西方人群[48]。此外，一些提示较高钙摄入量伴有心血管病发生或死亡率增加的研究显示，钙摄入量较低的人群心血管病发生率或死亡率明显增加或有增加的倾向[36]。

2004年我国卫生部、科技部、国家统计局发布的中国居民营养与健康现状[49]指出：全国城乡居民膳食钙摄入量仅为391 mg，相当于中国营养学会钙推荐摄入量(800～1000 mg)的41%。因此，中国居民平均每日补充的元素钙量为500～600 mg。

5 补充维生素D防治骨质疏松症

维生素D在钙吸收、骨骼健康、肌肉性能、人体平衡和跌倒的风险中起主要作用。维生素D在骨骼和矿物质代谢中起着关键作用。维生素D能增加肠道吸收钙和磷酸盐，促进骨矿化。维生素D也对骨细胞有直接作用[50]。因此，临床上维生素D不足会伴有骨质疏松症和骨折，维生素D缺乏可导致骨矿化缺陷，造成佝偻病和骨软化症。因此，维持充足的维生素D状态是骨骼健康的必要的先决条件。同时，大量研究证明维生素D对非骨骼疾病(包括心血管疾病、糖尿病、癌症、感染和自身免疫性疾病)具有潜在预防作用[51-57]。

2010年美国临床内分泌学家协会的临床实践医学指南[4]认为，儿童和成年人预防骨质疏松症，重要的是要确保其维生素D的充足。大多数“健康”成年人血清25(OH)D低于所期望的值[58]。大多数天然食物不含有维生素D。主要含有维生素D的食物：鱼油(包括鳕鱼肝油)、强化的牛奶、谷物和面包。没有涂防晒剂的皮肤在阳光下能够产生维生素D，但是在北部或南部的冬天是不能产生维生素D。美国国家科学院推荐：51～70岁正常成年人每天需要维生素D 400 IU和70岁以上的正常成年人需要600 IU。现在许多专家认为这些推荐摄入量太低[59]。美国国家骨质疏松症基金会推荐：50岁或以上的成年人每天需要维生素D 800～1000 IU，但许多专家推荐更多：1000～2000 IU/d(维生素D 的“安全上限”是4000 IU/d)。居家行动受限的个人、肠道吸收不良的患者、或正在接受长期抗惊厥药或糖皮质激素治疗的患者，尤其存在维生素D缺乏的风险的患者，需要相当多的维生素D补充才能达到所需的水平。25(OH)D水平低于30 ng/mL的患者补充维生素D能改善钙吸收分数，但是25(OH)D水平高于30 ng/mL的患者补充维生素D不能改善钙吸收分数。一项绝经后妇女研究的荟萃分析发现，每天补充维生素D剂量700～800 IU 以上的绝经后妇女髋骨骨折和非椎骨骨折明显减少[60]。

美国国家骨质疏松症基金会(NOF)的膳食维生素D推荐摄入量比美国医学科学院(IOM)的高[3，24]， IOM的膳食维生素D推荐摄入量为600 IU/d(直到70岁)和800 IU/d(70岁以上)[24]。2014年的美国NOF的临床医生指南[3]指出，适当提高维生素D摄入量：800～1000 IU/d(50岁以上中老年人)，如果需要应该服用维生素D补充剂。

2010年加拿大骨质疏松症诊断和治疗的临床实践指南[5]指出，维生素D缺乏风险低的健康成年人每日常规补充维生素D3400～1000 IU(10～25 μg)；维生素D缺乏中度风险的50岁以上成年人每日补充维生素D3800～1000 IU(20～25 μg)。为了达到最佳的维生素D状态，可能需要每日补充维生素D31000 IU(25 μg)以上。每日补充维生素D3剂量高达2000 IU(50 μg)是安全的，不需要监测。

2011年日本骨质疏松学会、日本骨矿物研究学会和日本骨质疏松基金会的预防和治疗骨质疏松症的指南[8]推荐，每天维生素D摄入量为400～800 IU(10～20 μg)。

2015年韩国骨矿物研究学会的补充钙和维生素D指南[9]提出：众所周知韩国人维生素D缺乏。建议维生素D摄入量每天超过800 IU，这似乎可以降低骨折的风险。

2011年中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会的原发性骨质疏松症诊治指南推荐每天维生素D摄入量：成年人为200 IU(5μg)，老年人为400～800 IU(10～20 μg)，维生素D用于治疗骨质疏松症时为800～1000 IU(20～25 μg)。2013年中国居民膳食指南[35]维生素D每天可耐受最高摄入量(UL值)为2000IU(11岁以上)。

6 同时补充钙和维生素D防治骨质疏松症

2010年美国临床内分泌学家协会的临床实践医学指南[4]指出，“骨健康”的生活方式(足够的膳食钙和维生素D、运动、避免烟草等)对每个人都很重要(婴儿、儿童、青少年、年轻的成人和骨质疏松症患者)。其目标为：(1)骨骼成熟期优化骨骼发育和最大化峰值骨量；(2)预防年龄相关性骨质流失和继发性骨质流失的原因；(3)保持骨架的结构完整性；(4)预防骨折。

2010年美国临床内分泌学家协会的临床实践医学指南[4]认为，老年人钙的需求量增加，因此，老年人特别容易钙缺乏，其导致钙缺乏的因素包括肠吸收钙和维生素D都减少和肾功能不全导致维生素D激活降低。患有胃肠道吸收不良的患者、正在服用大剂量糖皮质激素的患者、胃酸产生减少的患者(例如，有胃旁路术史、伴有恶性贫血、或使用质子泵抑制剂)、接受抗癫痫药物的患者，甚至那些无症状的腹腔疾病患者，都特别容易发生钙和维生素D缺乏。那些需要药物治疗的候选患者应考虑实验室检查来评估钙和维生素D是否充足。研究已被证明服用钙补充剂能够轻微增加BMD，但没有科学证据支持单独服用钙补充剂(而不同时补充维生素D)能够减少骨折风险。单独服用钙补充剂降低骨折风险的证据缺乏可能部分归因于研究设计和患者依从性问题[41,61-63]。

2014年波兰骨质疏松症的诊断和处理指南[7]指出，2012年中欧国家[64]、2011年美国[65]和2012年欧洲[66]的维生素D补充的专家共识明确推荐，需要同时补充钙和维生素D[血清25(OH)D水平> 30ng/ml]作为预防和药物治疗骨质疏松症必不可少的标准。

2014年国家骨质疏松症基金会的临床医生指南[3]认为，所有骨质疏松症患者每日摄入充足的钙和维生素D是一种安全和廉价的防治方法，有助于降低骨折风险。对照的临床试验已经证明，同时补充钙和维生素D可以降低骨折的风险[67]。骨质疏松症常见的并发症骨折，给老年人带来巨大的医疗负担和个人痛苦，并对国家造成重大的经济损失。

2016年美国国家骨质疏松基金会[68]从PubMed检索2011年7月1日至2015年7月31日期间的补充钙和维生素D与预防骨折的随机对照研究，符合纳入标准的8项研究30970例参与者中，有髋部骨折195例和所有骨折2231例。Meta分析结果显示：补充钙和维生素D能够显著降低总的骨折风险15%，其总体相对风险评估[SRRE]为0.85(95%CI，0.73～0.98)和显著降低髋骨骨折风险30%，其SRRE为0.70(95%CI，0.56～0.87)。结论：本项RCT的荟萃分析支持社区和养老院的中老年人服用钙加维生素D补充剂作为降低骨折风险的干预措施。

2014年Hiligsmann等[69]对老年骨质疏松症患者(女性和男性)补充钙和维生素D与未补充治疗所获得的每个质量调整生命年(QALY)的成本效益进行比较。结果：补充钙和维生素D组的成本小于无补充组治疗骨质疏松性骨折的成本。结论：本研究提示60岁以上的骨质疏松症患者(女性和男性)补充维生素D和钙成本效益好的。从经济角度来看，年龄超过60岁的人群(包括正在采取其它骨质疏松症治疗的患者)都应该服用钙和维生素D补充剂。

2010年美国临床内分泌学家协会的临床实践医学指南[4]关注的妇女健康倡议(WHI)研究显示，每天补充钙1000 mg和维生素D 400IU组的患者髋骨BMD有小但显着的增加(1%)[41]。除了维生素D的骨骼效应以外，研究也显示补充维生素D能改善肌肉力量、人体平衡能力和降低跌倒风险[70-72]，还能改善存活率[73]。

2013年英国国家骨质疏松指南组(NOGG)更新的骨质疏松症的诊断和治疗指南[6]指出，50岁以上的绝经后妇女和男性应该纠正钙和维生素D缺乏。目前已经广泛向居家不出或生活在住宅区或养老院的老年人推荐补充钙和维生素D，因为他们常见维生素D缺乏和膳食钙摄入量低。经常提倡补充钙和维生素D作为其他治疗骨质疏松症的辅助措施。有研究提示，钙补充可能潜在与不良心血管结果相关[37,74]，绝经后妇女的骨质疏松症患者治疗骨质疏松症的主要药物是双磷酸盐、狄诺塞麦、雷奈酸锶、雷洛昔芬和甲状旁腺激素肽。所有这些药物治疗已经显示，当患者服用钙和维生素D补充剂时，都能够降低椎骨骨折的风险，有些也能够降低非椎骨骨折的风险，在某些情况下特别降低髋骨骨折的风险。

2015年韩国骨矿物研究学会考虑到50岁以上的韩国男性和绝经后妇女补充钙和维生素D防治骨质疏松症的重要性，研究表明，同时补充维生素D与钙可以降低骨折和跌倒的风险，但单独补充维生素D可能无效[27,75]；荟萃分析结果显示，50岁或以上人群补充1200 mg钙和800 IU维生素D的最小推荐剂量防治骨质疏松症的效果最佳[76]。

7 补充钙和维生素D防治继发性骨质疏松症

继发性骨质疏松症是由于疾病、药物、器官移植等原因所致的骨量减少、骨微结构破坏、骨脆性增加和易于骨折的代谢性骨病。

2013年英国国家骨质疏松指南组(NOGG)更新的骨质疏松症的诊断和治疗指南[6]指出，继发性骨质疏松症的原因：类风湿关节炎、男性和女性未治疗性腺功能减退、长时间不动、器官移植、I型糖尿病、甲状腺功能亢进、胃肠道疾病、慢性肝病、慢性阻塞性肺疾病。特别是糖皮质激素治疗(任何剂量、口服3个月以上)。

2006年中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会的继发性骨质疏松症诊疗指南(讨论稿)指出，继发性骨质疏松症的基础治疗之一是适当补充钙和维生素D制剂。大部分继发性骨质疏松症(例如，糖皮质激素性骨质疏松症、制动性骨质疏松症、长期肠外营养支持性骨质疏松症、糖尿病性骨质疏松症、器官移植后骨质疏松症等)除了原发疾病的治疗以外，可以参考上述原发性骨质疏松症诊疗指南补充钙和维生素D制剂。但是，对于少数特殊疾病需要特别注意：血液透析性骨质疏松症避免使用含铝透析液和低磷低钙透析液；如果患者伴有高钙血症(如肿瘤或甲状旁腺功能亢进症者)应该禁忌使用钙剂及维生素D制剂；如患者伴有肾结石及高尿钙，则应慎用钙剂及维生素D制剂。

2012年巴西风湿性疾病学会与巴西医学会和巴西风湿内科医师学会制定的预防和治疗糖皮质激素性骨质疏松症指南[77]推荐，糖皮质激素性骨质疏松症患者同时补充钙和维生素D有益于预防骨量丢失。绝经前妇女服用碳酸钙制剂(钙500 mg /d)维持正在糖皮质激素治疗的妇女腰椎BMD。补充钙和维生素D被认为是低毒性和低成本治疗GIO的第一步。补充钙和维生素D能显著改善33%正在糖皮质激素治疗的患者腰椎和桡骨BMD；与安慰剂组减少骨量比较，类风湿性关节炎患者和长期服用糖皮质激素的患者组补充碳酸钙(1000 mg/d)和维生素D(500 IU /d)能够增加骨量。

8 钙和维生素D补充剂

2010年美国临床内分泌学家协会的临床实践医学指南[4]认为，膳食钙摄入量不足的患者应该改变他们的饮食或服用钙补充剂。许多钙补充剂中碳酸钙补充剂通常是最便宜，并且需要服用的片剂数最少。然而，碳酸钙可能引起胃肠道(GI)不适(便秘和腹胀)，在胃酸分泌缺乏的患者，必须进食后立即服用才能充分吸收。柠檬酸钙补充剂价格通常比碳酸钙补充剂贵，并需要服用更多的片剂才能达到所需的剂量;然而，柠檬酸钙的吸收不依赖胃酸，并且很少可能引起胃肠道不适。

2010年美国临床内分泌学家协会的临床实践医学指南[4]指出，每日补充维生素D2和D3似乎同样有效，但是与间歇补充剂量(每周1次或每月1次)，维生素D3似乎比维生素D2更有效约3倍[78]。

2014年英国国家骨质疏松学会(NOS)公布了2013年维生素D和骨健康：实用临床患者管理指南[79]强调，口服维生素D3是治疗维生素D缺乏的首选方法。治疗采用口服维生素D3而不是口服维生素D2是基于补充后达到的血清25(OH)D水平证据的荟萃分析[80]。

综上所述，近几年来中国、美国[2-4]、加拿大[5]、英国[6]、波兰[7]、日本[8]、韩国[9]等的补充钙和维生素D防治骨质疏松症的临床指南介绍骨质疏松症的发病机制和病理生理学进展，分析补充钙和维生素D的健康骨骼争议，推荐正确选择钙和维生素D补充剂量和类型。依据中国、日本[8]和韩国[9]指南的相关部分，每日1次服用钙剂量为500～600 mg和维生素D3剂量为200 IU的碳酸钙和维生素D3补充剂比较适合中国成年人群预防骨质疏松症。如果需要补充更多剂量的钙和维生素D，必须分成多次服用。