急性冠脉综合征合并高同型半胱氨酸血症患者氯吡格雷抵抗相关性研究进展

白佳璐，杨 军*

（1. 青岛大学在校研究生，山东 青岛 266000；2. 青岛大学附属烟台毓璜顶医院，山东 烟台 264000）

急性冠脉综合征合并高同型半胱氨酸血症患者氯吡格雷抵抗相关性研究进展

白佳璐1，2，杨 军2*

（1. 青岛大学在校研究生，山东 青岛 266000；2. 青岛大学附属烟台毓璜顶医院，山东 烟台 264000）

近些年来，随着对冠心病认识的深化，越来越多冠心病新危险因素得到了充分的了解与重视，同型半胱氨酸作为氨基酸代谢的中间产物，其对于冠心病，尤其是对急性冠脉综合症患者的预后及治疗有着重要的影响。据大综数据研究报道[1]，血清同型半胱氨酸每升高5 umol/l，脑卒中的发生风险增加59%；而缺血性心脏病的风险增加32%；每降低3 umol/l，脑卒中的发病风险降低24%，而缺血性心脏病的风险降低16%。临床上对于ACS的治疗手段，除了介入治疗外，抗血小板药物治疗是必不可少的基本治疗。但由于对ACS标准治疗药物氯吡格雷抵抗或低反应人群的存在，从而严重影响ACS患者的治疗及预后。因此本文旨在针对急性冠脉综合症合并高同型半胱氨酸血症患者氯吡格雷抵抗相关性研究进展做一综述。

急性冠脉综合症；高同型半胱氨酸血症；氯吡格雷抵抗

1 急性冠脉综合征

急性冠状动脉综合征（ACS） 是临床上较为常见的心血管疾病之一，其发病率高、致死率高等特点越来越引起社会的广泛关注。目前对于该病公认的传统危险因素包括：年龄、性别（男性及绝经后妇女好发）、吸烟、高血压、糖尿病等，而近些年来，一些新研究的危险因素：血浆同型半胱氨酸水平、高敏血清C-反应蛋白、胱抑素C、血尿酸等因素也越来越被临床医师所重视。对于该病的治疗目前国内国际已达成共识，其中以药物治疗、介入治疗、手术治疗为其主要治疗方案[2]。无论何种方案中抗血小板药物的应用均起着举足轻重的作用，目前临床常用的药物包括阿司匹林及氯吡格雷，但基于长期的临床观察，患者对于氯吡格雷的反应性有着巨大的差别，这也造成很多患者再次经历心血管不良事件，从而降低生活质量，而介入治疗或手术治疗患者同样以双重抗血小板治疗为主，如出现氯吡格雷抵抗会出现支架或桥血管急性、亚急性甚至晚期血栓形成。

2 同型半胱氨酸

2.1 代谢过程及转化途径

同型半胱氨酸是一种非蛋白构成型含硫的非必须氨基酸，是蛋氨酸代谢循环的重要中间产物。血浆HCY浓度与从膳食中摄入的蛋氨酸正相关而与叶酸、维生素B6、维生素B12水平负相关。在一项2015年以Yang教授为首的全国性分析研究中指出[3]，中国人群高同型半胱氨酸血症发生率较高，这是基于人们日常生活习惯、饮食结构、遗传及环境等因素多方面影响，在中国，北方地区高于南方地区、沿海高于内陆、农村高于城市，但整体水平评估后中国人群同型半胱氨酸水平高于正常。

2.2 高同型半胱氨酸血症对急性冠脉综合症患者的影响

在人体中，同型半胱氨酸代谢与叶酸、维生素B6、维生素B12水平相关，当体内缺乏维生素B6、维生素B12、叶酸和维生素B2时，同型半胱氨酸转化为蛋氨酸及半胱氨酸的途径受阻，同型半胱氨酸在细胞内蓄积，进入血液则形成高同型半胱氨酸血症（HHCY）。关于高同型半胱氨酸血症的定义标准国内外学者结论并不完全统一，根据美国的《脑卒中防治指南》中，将血浆HCY水平超过10 umol/L定义为高同型半胱氨酸血症[4]。同型半胱氨酸在急冠发生的各阶段均产生影响。关于其在冠心病发生预测中的作用，有研究指出：血浆总HCY水平越高，冠状动脉及其周围血管疾病的发生率越高[5]。同型半胱氨酸对冠心病严重程度的影响方面，更多的临床及实验室研究证实了这一观点，在最新2016年的研究中，有学者指出[6]：心肌梗死患者血清HCY水平、HCY阳性率均高于无症状心肌缺血、心绞痛患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。心血管疾病病情越严重，血清HCY水平越高。还有学者[7-8]以Gensini评分作为评价标准，比较实验组（HCY＞15 umol/l）与对照组（HCY＜15 umol/l）的差异性，进而分析血清HCY水平与冠脉病变严重程度的相关性。结论得出：实验组合并CHD的病人，在血清HCY水平方面，多支病变组高于双支病变组、单支病变组，差别有统计学意义（P＜0.002），而双支与单支病变组比较无统计学意义，但呈升高的趋势。实验组合并CHD的患者在HCY水平方面，SAP组、UAP组、AMI组的比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。根据这一试验分析可知，随着冠脉病变累计支数增加，HCY水平逐渐增高，血清HCY与Gensini积分呈正相关，提示HCY水平越高，冠脉病变累计支数就越多及冠脉病变狭窄程度就越重。随着病情的逐渐加重，HCY水平逐渐增高。由此进一步在临床进行的关于两者预后及治疗的研究也可以证明，同型半胱氨酸水平对于冠心病，尤其是急冠患者预后及治疗起着重要的影响，尽早重视急性冠脉综合征伴高同型半胱氨酸血症患者在临床决策的制定及患者疾病的康复过程中起着重要的作用。

3 氯吡格雷抵抗

3.1 定义

虽然既往临床研究已经发现并证实氯吡格雷抵抗的存在，但目前对氯吡格雷抵抗的定义还未形成统一的认识。有学者认为[9]，在服用常规剂量氯吡咯雷后，一般将生化上不能抑制ADP诱导的血小板聚集，临床上心血管事件反复发作定义为氯吡格雷抵抗；但也有学者提议，氯吡格雷抵抗的定义应该是指氯吡格雷不能达到预期的药效学作用，而患者在接受氯吡格雷治疗中仍有临床事件发生则应称为氯吡格雷治疗失败[10]。在国内的多项研究中发现，ACS患者药物低反应人群中，大部分携带突变细胞色素CYP2C19基因，该基因可编码体内氯吡格雷代谢过程的关键酶，可能造成氯吡格雷临床低反应[11]。该基因*2位点缺失会使药物的有效激活酶减少，抗血小板作用降低。在东亚患者中，携带突变*3位点基因较多，造成血小板的高反应性，为心血管疾病独立危险因素[12]。美国斯坦福大学、FDA等大型机构，在2013年发布的《对于检测CYP2C19基因多形性以及血小板活性的抗血小板治疗》指南中明确指出，对携带突变基因ACS患者（包含行PCI后的患者），若携带突变CYP2C19基因并产生氯吡格雷药物低反应现象，可增加氯吡格雷药物剂量，但会增加术后或预后不良心血管事件发生风险。但该指南更针对欧美人种，对于亚裔及黑人，仍有一定局限性，需更多中心、更大规模临床研究去对其加以证实[13]。

3.2 同型半胱氨酸对氯吡格雷抵抗相关性研究

目前关于同型半胱氨酸对氯吡格雷抵抗相关性研究少见，有外文文献有指出，氯吡格雷是一种前体药物，需经肝脏代谢才能发挥作用。而Hcy主要也通过肝脏代谢，且Hhcy对肝脏酶的产生及代谢均有影响。例如氯吡格雷代谢过程中的关键酶—对氧磷酸酶（paraoxonase1，PON1），在人体中由HDL（high density lipoprotein）携带，也参与Hcy代谢，PON1活性降低将会通过影响脂蛋白代谢、一氧化氮调节、能量代谢、铁运输和抗氧化防御系统等途径导致脂肪肝[14]，最终导致肝细胞损伤或加重原有肝脏疾病，影响肝酶代谢，[15]从而显著影响氯吡格雷在患者体内的药物作用。另外，在Yamada进行的一项动物实验中发现[16]Hhcy可下调脂蛋白代谢，包括ApoAI，氧化应激相关酶及导致儿茶酚胺类神经递质的失活，上调一氧化氮生成相关酶、解毒相关酶，最终干预肝脏药物代谢。另一方面，高蛋氨酸饮食可能导致肝氧化、氮化压力增加，当被活性巯基氧化时可产生大量的活性氧（reactiveoxygen species，ROS），在Hcy氧化过程中产生过氧化酶和过氧化氢，损伤内皮细胞，也会促进血小板聚集，形成血液高凝状态，影响抗血小板药物作用。这些反应均可能是造成氯吡格雷抵抗的原因。在2017年发表的一篇名为“高同型半胱氨酸血症与左室血栓形成”的文章中，Raut指出高同型半胱氨酸血症在体内可通过自氧化产生氧自由基，不仅可致动脉粥样硬化，还会通过凝血酶来激活蛋白酶C，从而抑制血栓调节蛋白的抗血栓作用。另外他还发现，一些左室大小及射血分数正常的患者，因其体内高同型半胱氨酸形成的高凝状态，也使其左心室血栓形成风险增加[18]。此外，在一篇记录了脑动脉血栓为第一表现的患者就诊中，其由于同型半胱氨酸代谢中胱硫醚-β合酶的缺乏从而致使反复血栓形成，也证实了同型半胱氨酸代谢过程与体内血栓及抗凝系统有着千丝万缕的联系。这些联系使得我们不得不再一次审视其对于急冠患者氯吡格雷抵抗相关性的影响[19]。

4 结 语

综上所述，虽然目前国内外对于同型半胱氨酸对急冠患者氯吡格雷抵抗相关性文献极少，但随着分子诊断技术的发展以及基因组学的深入研究，急性冠脉综合症合并高同型半胱氨酸血症的患者越来越需要被临床所重视，对于这类患者其用药需更谨慎、明确，也同时提醒我们需要更早完善相关研究，为未来预测疾病风险、协助诊断分型及指导临床个体化用药做出指导。

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本文编辑：刘帅帅

The Relevant Research Of Acute Coronary Syndrome With hyperhomocysteinemiaIn Patients And Clopidogrel Resistance

BAI Jia-lu1, YANG Jun2*
（1.Qiingdao University graduate student,Shandong Qingdao 266000; 2.Yantai Yuhuangding Hospital aff i liated to Qiingdao University,Shandong Yantai 264000,China)

In recent years,with further understanding of coronary heart diseases(CHD),More and more new risk factors for coronary heart disease were fully understanding and attention,As the metabolic intermediate of amino acid,Homocysteine in the coronary heart disease,especially in patients with Acute Coronary Syndrome(ACS) had important effect on the treatment and prognosis.Study shows that patients with acute coronary syndrome mortality of about 15% by years’end,three years later rise to25%,four years later can reach 39%.For patients who have Acute Coronary Syndrome with hyperhomocysteinemia (tHCY＞15umol/L）,2-3 year mortality of about 31.6%, is significantly increased in acute coronary sydrome.The current clinical treatments for ACS,in addition to interventional therapy ,there are necessary to antiplatelet therapy drug treatment.But due to the clopidogrel resistance or low reflect existence of the crowd in standard therapy about patients with acute coronary syndrome,which seriously affect the treatment and prognosis of acute coronary syndrome.So this article aimed at summarizing the correlation research progress about the acute coronary syndrome patients with hyperhomocysteinemia and clopidogrel resistance.

Acute Coronary syndrome;hyperhomocysteinemia;Clopidogrel Resistance

R54

A

ISSN.2095-6681.2017.19.13.03

杨军（1964-），主任医师，教授，Email：yangjunyhd@163.com