cGMP信号通路在心力衰竭诊治中的应用研究进展

玄春花，王程瑜，许东元*

(1.延边大学附属医院 心内科，吉林 延吉133002；2.延边大学医学院)

cGMP信号通路在心力衰竭诊治中的应用研究进展

玄春花1，王程瑜2，许东元2*

(1.延边大学附属医院 心内科，吉林 延吉133002；2.延边大学医学院)

心力衰竭(HF)严重地危害了人们的健康，所以寻找一种有效的治疗方法迫在眉睫。HF是由于静脉淤血，动脉供血不足而引起的。其心肌细胞超微结构改变导致心肌细胞缺氧、三磷酸腺苷(ATP)合成减少，引起活性氧(ROS)增加、Ca2+超载、氧化应激等一系列的病理刺激，进而抑制了一氧化氮(NO)的生物利用度， 导致cGMP-PKG信号传导中断，造成心肌肥厚、重塑，缩舒功能不全和硬化。多数实验正在探求一种新的治疗方案，希望通过干预cGMP 信号通路来改善HF的症状及其并发症[1]。

1 cGMP的代谢途径与心力衰竭

(1)NO-sGC-cGMP NO激活可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)，生成cGMP[3]。然而在超氧负离子(O2-)和NO合酶存在时，NO形成了过氧硝酸盐(ONOO-)[4]。在慢性肾衰的大鼠模型中观察到sGC的长期激活状态会阻止血压的升高，保护肾功能，改善了钠尿肽水平，减轻LV肥大。GC在心肌中过度表达抑制压力超负荷性的肥厚[5]。HF患者在运动时明显限制全身的血管舒张，受压时限制心脏的输出储备，血流调节血管舒张受限，从而导致了血管内皮功能异常。而且，内皮功能紊乱与HF的严重程度是一致的[6]。NO依赖的调节是血管紧张度调节器，由HF引起的血管收缩和血管硬化可使NO 的生物利用度下降，同时增加了后负荷。降低的NO生物利用度可能也会增加交感神经兴奋、儿茶酚氨释放，增加内皮素-1诱导的血管收缩[7]。这就提示可通过提供NO或激活sGC来重新启动此通路，进而治疗心力衰竭。

(2)NPs-pGC-cGMP 钠尿肽(NPs)与GC受体(pGC或rGC)结合生成cGMP。心衰患者由于心房、心室功能异常，内皮功能紊乱导致NPs的分泌减少，cGMP浓度降低。故治疗心力衰竭的又一新思路即来源于此通路。

(3)PDEs- cGMP PDE是将cGMP、cAMP水解为5'-GMP、5'-AMP，进而调节它们的持续时间和环核苷酸信号振幅的酶。病变时心脏通过氧化应激机制使PDE5的表达上调[8]。以往多通过对cGMP的合成途径进行干预来治疗HF，近来多数研究转向了对其分解代谢的阻断。

(4)cGMP-蛋白激酶G(PKG) 近来有资料证明激活PKG会影响心肌肥大、舒张和硬化。尤其是在心血管中表达的PKGI对心肌肥厚和重塑作负性调节起关键作用[12]。心肌细胞的粗肌丝是诱发心肌被动张力和硬化的决定因素，可通过磷酸化作用来调节[11]。Fiedler等人[13]在培养的心肌细胞中首先证实PKG通过抑制L型钙离子通道使钙调磷酸酶失活，同时钝化了肥大反应。这种修饰可以减少以粗肌丝为基础的被动张力，这就代表又一种减少心肌硬化的治疗方案有待研究。

(5)G蛋白-cGMP cGMP是G蛋白的效应器。研究已经证明G蛋白信号传导(RGS2和RGS4)调节剂，在cGMP介导的抗肥大/重构机制中，发挥着中心作用[14]。RGS蛋白通过激活GTP酶使G蛋白偶联信号失活。PKGI使RGS2和RGS4磷酸化(激活)，终止Gq蛋白信号，抑制肥大。当心脏缺乏RGS2时，由PDE5抑制剂激活的PKG不能使多个肥大级联反应失活，导致抗肥大/重塑的效果缺失，Tokudome等报道RGS4过表达可改善NPRA(GCA )动物心肌自发肥大。最近的研究表明，PKG-RGS2也参与了ANP-GCA 抗心肌肥厚作用[15]。

2 cGMP信号传导对心脏的保护

(1)缺血性损伤和心肌病变 cGMP-PKG通路参与了心肌保护，防止细胞坏死诱导的应激[16]。此外， Kitakaze等[17]报道：给急性心肌梗死患者卡培立肽(重组人ANP)辅助再灌注治疗，梗死面积较小，再灌注损伤也减少，临床效果更好。NO、BNP和8Br-cGMP能减少缺血再给氧心肌细胞坏死，缺乏PKGI小鼠与对照组相比，在缺血再灌注后形成更大的梗死灶[17]。最近的研究显示，PDE5抑制剂有效的保护心脏[18]。用于心肌缺血-再灌注损伤的PDE5抑制剂能限制梗死，已经在小鼠，大鼠和兔心得到结论。

(2)cGMP调节通路干扰药物 NO供体和硝酸盐 NO位于cGMP 通路的最上游，多数研究将它作为治疗HF的新思路。在冠脉内注射硝普钠引起LV收缩程度降低，舒张程度增加，NO除了影响心室收缩和依从性，还可以通过调节线粒体呼吸，耗氧量及底物利用传递心肌能量[19]。然而HF患者的氧化应激和NO生物活性下降可能会使硝酸盐治疗的长期效果不明显[20]。进一步讲，长期用硝酸盐治疗HF可能会通过增加内皮素的表达引起氧化应激，因此可能会使内皮功能紊乱恶化[21]。因此，针对提高NO的治疗还有待探究。

sGC 兴奋剂和刺激剂 sGC活化剂和sGC刺激剂能以NO依赖的方式调节sGC。氧化应激使内源性sGC氧化，机能失调，形成游离的亚铁血红素，所以对内源性和外源性的NO反应不敏感[23]。这种NO抵抗理论就为sGC激活剂提供了合理的理由，它可以与空闲的sGC亚铁血红素结合位点结合，因此有利于维持酶的活性状态。临床前实验证明这些药物可减少肾和心肌的纤维化，减少LV的质量，还有抗炎作用[22]。已发表的2个空白对照三期实验证明sGC刺激剂瑞司瓜特对WHO 1组和4组的肺动脉高压患者的6分钟行走距离，钠尿肽水平，功能等级是有利的[9]。

磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂 Miller等人将培养的心肌细胞与GQ-激动剂接触，证明抑制PDE-5会使肾上腺素刺激迟钝，减弱心肌重塑，改善内皮功能，提高肾对钠尿肽的反应，尤其PKGI对心肌肥厚和重塑作负性调节起关键作用。如西地那非，抑制PDE5的生成，增加cGMP浓度，激活PKG，从而提高了PKG的活性。在一个小鼠模型中， PDE5上调引起心肌细胞的PKG活性降低，会因压力负荷加剧肥大和重塑，若阻止PDE5表达上调会恢复PKG的活性[10]。心肌缺失PKGI的小鼠对血管紧张素II或压力负荷表现出更严重的心肌重塑[2]。所以PDEI应用到HF的治疗中也吸引了众多人的眼球。

脑啡肽酶抑制剂 脑啡肽酶可降解B型钠尿肽(BNP)但不能降解N端B型钠尿肽(NT-proBNP)。LCZ696-第一个血管紧张素受体/脑啡肽酶抑制剂，用于301个HF患者中，与缬沙坦相比，其使NT-proBNP在12周内急剧下降，并维持稳定。同样LCZ696也明显增加了12周和36周时尿中的cGMP/肌酐比例。但其效果如何还需进一步证实。

3 展望

对于心衰的治疗，以往多针对临床表现进行对症治疗，虽有所改善，但只是表象。随着分子学研究的不断的深入，对心衰分子水平的研究也日益受到关注。cGMP水平的降低会引发一系列的临床症状最终导致心衰，故而增加cGMP的水平成为治疗HF的目标，而且也有大量的实验对这一假设进行了验证，但最终能否运用到临床，并能得到理想的效果还有待深入研究。

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国家自然科学基金(81160022)；吉教科合字(2015)第31号

1007-4287(2017)03-0535-03

2016-10-20)

*通讯作者