ceRNA在肿瘤中的作用与机制

王子源，傅昭粤，张锦鹏，张 哲，郑卓驹，姜东伯，杨 琨

（第四军医大学：1基础部免疫学教研室，2学员旅，陕西西安710032）

ceRNA在肿瘤中的作用与机制

王子源1，2，傅昭粤1，2，张锦鹏1，2，张 哲1，2，郑卓驹1，2，姜东伯1，杨 琨1

（第四军医大学：1基础部免疫学教研室，2学员旅，陕西西安710032）

竞争性内源RNA（ceRNA）是通过miRNA反应元件竞争结合共同miRNA来实现相互调控作用的转录产物，该机制也就是所谓的“ceRNA”假说.由于任何拥有miRNA反应元件结构的转录产物理论上都能够作为ceRNA发挥功能，ceRNA理论对整合疾病发病机理，尤其对于肿瘤研究有重要意义.本综述将介绍ceRNA及其网络的机制与分子基础，讨论其在肿瘤病理中的角色与作用.此外，还将讨论现今ceRNA假说的不足之处，未来可能的研究方向及临床应用.

内源竞争RNA；内源竞争RNA网络；肿瘤；miRNA；miRNA反应元件

0 引言

近年来，大量研究记录了70%～90%的人类基因组的转录情况.相关数据表明，人类的基因组中编码蛋白质的基因比例少于2%，非编码RNA占据了人类转录组的大部分［1］，除了约21 000个蛋白质编码基因外，人类转录基因组还包括大约9 000个小RNA，10 000～32 000个长链非编码RNA，以及约11 000个假基因［2－4］.之前的研究认为这些非编码基因是没有功能的基因，现已证实这个观点具有偏误性，非编码基因在人体中发挥着重要的生理功能与作用.其中，非编码基因作为竞争内源性RNA在生理和病理下发挥的功能与机制以及竞争内源性RNA的关系及网络是近年来人们研究非编码基因的热点之一.miRNA是长约22 nt的RNA，因为具有结合成百上千的mRNA发挥降解或抑制作用的潜能而在mRNA调节机制中起着主导作用［5］.具体来说，miRNA通过miRNA反应原件（MREs）与mRNA部分互补结合，引导RISC（RNA诱导沉默复合体）使靶基因发生降解，在转录后抑制mRNA表达［6］.但近几年的研究发现，除了传统的miRNA⁃RNA调节机制外，存在着反向的RNA⁃miRNA的功能机制［7］，即竞争性内源RNA（competing endogenousRNA，ceRNA）假说，一部分转录物（ceRNA）能够内源竞争结合miRNA，影响miRNA对目标mRNA的调控，从而调节靶基因的表达.

大量研究发现，mRNA调节机制中发挥功能的分子除miRNA和目标基因外，还有假基因、长链非编码RNA（lincRNA）、环状RNA（circRNA）、mRNA等参与.人类的基因组中有将近20 000种蛋白质编码基因已经被证实有大量的MREs［8］，这些MREs正是miRNA发挥功能的物质基础，而其他非编码基因亦可通过MREs与miRNA相互作用，这使得ceRNA具备了对基因进行调节的可能性.miRNA对mRNA的调节主要是抑制作用，ceRNA的调节则体现在拥有共同MREs的ceRNA通过竞争结合miRNA减少miRNA对目标mRNA的抑制，反之ceRNA水平降低会导致靶基因表下调［9］.现已发现假基因、mRNA、lincRNA、circRNA在人体中能够发挥ceRNA的功能，ceRNA假说也为以上转录物参与基因调控的现象提供了解释.此外，ceRNA假说还解释了3’UTR的调节机制.3’UTR除了作为顺式调节元件来调节基因的稳定性之外，还能通过结合microRNA来反式调节基因的表达.

ceRNA在生长、发育、免疫及许多病理条件下发挥着作用，而相比其他的生理状态及疾病，ceRNA在肿瘤中发挥的作用引起了更多的重视.研究表明，miRNA在肿瘤中存在显著变化，各方面证据也提示miRNA在肿瘤进展中发挥重要作用［10］，而miRNA是ceRNA假说中重要的一员，与ceRNA存在密切联系，因此ceRNA也极有可能在肿瘤中具有重要地位.此外，经过对肿瘤基因组和转录组的系统分析发现，肿瘤进展中存在大量非编码基因的变化［11］，这也进一步验证了ceRNA在肿瘤中发挥一定功能的可能性.根据ceRNA假说的理论，包括假基因，circRNA，lncRNA，mRNA，mRNA和表达的3’UTR在内的各型拥有MREs结构的转录物都可能作为潜在的ceRNA在肿瘤中发挥作用.鉴于其数量极多，目前研究的ceRNA也可能仅仅是ceRNETs的一小部分.接下来我们将进一步分别介绍这些ceRNA，并讨论其在癌症中发挥的作用与机制.

1 假基因在肿瘤中作为ceRNA

假基因（pseudogene）是一类具有与功能基因序列相似，却因为突变造成起始密码子终止等多种原因，通常无法编码功能蛋白的基因［12］.由于不具备编码蛋白的功能，假基因曾被认为是垃圾基因［13］，但假基因与其亲本基因间保持着高度序列同源性，因此也同亲本基因存在着高度的MRE重叠.鉴于这种显著的MRE重叠现象，假基因很有可能成为一种理想的ceRNA［9］.在近期的一项针对乳腺癌的研究［14］中发现，超过百种假基因被预测具有成为ceRNA的潜能，从一个方面印证了假基因在癌症方面具有较高的研究价值.

假基因在癌症中发挥ceRNA作用的理论首先在对PTEN的假基因PTENP1的探究中得到验证.PTEN不仅仅是单体不足的抑癌基因，其本身还发挥编译抑癌基因的连续模型的作用［15］.在人类恶性肿瘤中，如乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和黑色素瘤细胞中也常见到PTEN的丢失和变异［16］.作为PTEN的加工假基因，PTENP1与PTEN的近端3’UTR区域具有高度同源性与相似性，包含众多PTEN表达的miRNA结合位点.研究发现，目前所有以PTEN3’UTR的R1区域为结合靶点的miRNA（miR⁃17，19，21，26，214家族）同样能够结合PTENP1上的对应区域［17］，这也赋予了PTENP1对PTEN水平进行调控的能力.在一项对前列腺癌的研究中发现，PTENP1的3’UTR过度表达可以导致PTEN水平的上调，从而发挥抑癌作用.反之，通过siRNA选择性敲除内源性PTENP1后将造成PTEN水平的下降与肿瘤细胞生长的增速.另一个重要的发现是，在DICER突变HCT116细胞中PTENP1对PTEN的作用完全消失，证明了PTENP1依赖大量成熟miRNA的存在来发挥对于PTEN的“保护”作用［18］.除了与前列腺癌细胞中PTEN的表达有着密切的关联，PTENP1的丢失也见于结肠癌，并且往往伴随着PTEN水平的降低［19］.此外，PTENP1的丢失也见于以PTEN表达降低为特点的黑色素瘤中［20］，这些研究都进一步验证了PTENP1的肿瘤抑制功能.所以，PTENP1的ceRNA活性对于PTEN的转录后调控有重要意义，并对相关肿瘤的进展起关键作用.

PTENP1作为ceRNA发挥调控作用也并非假基因中的个案，在癌基因KRAS与其假基因KRAS1P间也发现类似的现象，KRAS的3’UTR在前列腺癌细胞中的过度表达将导致KRAS水平的升高并加速肿瘤细胞的增长［17］，在对神经母细胞瘤的研究中也得到了相似结论［21］，这提示通过ceRNA的作用，假基因发挥与其亲本基因相近的功能.除此之外，假基因CYP4Z2P［22］，BRAFP1［23］，INTS6P1，OCT4P4［24］也与亲本基因有着相同的常见miRNA结合位点，并发挥ceRNA的功能，进一步揭示了竞争结合miRNA的假基因在癌症中所进行的基因调控可能是一种较为常见的现象.

2 mRNA在肿瘤中作为ceRNA

作为编码基因的转录物，大多数mRNA包含与miRNA种子序列互补结合区域，尤其在3’UTR高度保留miRNA结合位点［4］，因而这些包含MREs的mRNA极有可能作为ceRNA参与调控.考虑到mR⁃NA数量多于大多数其他种类的ceRNA，且miRNA的靶点多位于mRNA上［25］，我们有理由猜想在与其他mRNA竞争结合miRNA的过程中，mRNA发挥着重要乃至首要的作用.

在对PTENmRNA的研究中发现，除了假基因PTENP1，还存在大量mRNA作为PTEN的ceRNA竞争结合miRNA并对PTEN水平进行调控，如VAPA，CNOT6L［26］，ZEB2［27］，VCAN［28］，CD44，FN1，FOXO1［29］等.在对前列腺癌与结肠癌的研究中发现，以PTEN为直接靶点的miRNA同样可以结合VAPA，CNOT6L［20］，通过siRNA敲除VAPA与CNOT6L将导致PTEN水平下调，过表达VAPA和CNOT6L的3’UTR则导致PTEN1水平上升这一现象，也验证了它们是PTEN的ceRNA这一推测，并进一步证明调节是通过3’UTR竞争结合miR⁃144，136得以实现［30］，而在DICER突变HCT116细胞中这种调节现象的消失则提示VAPA与CNOT6L进行的调节具有miRNA依赖性［30］.PTEN，VAPA，CNOT6L的3’UTR异位表达也将促进对前列腺细胞的抑制作用，提示这些转录物的抑癌作用至少部分是非编码依赖性的［31］.此外，研究还进一步揭示VAPA和CNOT6L的敲除会通过高度激活PI3K/AKT通路导致恶性肿瘤的进展［31］.

相似地，在对ZEB2的3’UTR的敲除和过表达实验，以及在DICER突变HCT116细胞中进行的实验都验证了ZEB2作为PTEN的ceRNA在黑色素瘤、结肠癌、胶质细胞瘤、前列腺癌等中发挥抑制肿瘤生长的调节作用［30］.相关研究［30］进一步发现ZEB2是通过竞争结合miR⁃25，92a，181a，200b进行调节.此外，siZEB2导致的PTEN水平下调与AKT旁路激活有密切联系，并造成裸鼠移植瘤生长的增速［30］.ZEB2作为环境依赖性的肿瘤抑制基因在mRNA水平和蛋白质水平都得到了证实［30］.

CD44是一个在癌症中具有多重调节机制的ceRNA.在MT⁃1乳腺癌中，过表达CD44的3’UTR通过竞争结合miR⁃216a，330，608对CDC42发挥“去抑制”功能，最终导致肿瘤减速增长［32］.此外，CD44的3’UTR还与FN1竞争结合miR⁃671，491，512⁃3p，与COL1A1竞争结合miR⁃328，发挥ceRNA功能抑制癌症的进展［33］.

值得注意的是，mRNA除了发挥ceRNA功能影响其他基因的表达外，自身具有编码蛋白质的功能，会对机体产生更进一步的影响.因此，mRNA发挥的作用较另外几个非编码基因更为深远.

3 lncRNA在肿瘤中作为ceRNA

lncRNA是长度大于200 nt，被认为几乎没有或没有蛋白质编码可能性的转录产物，常常与mRNA和小非编码RNA区别开来［34］.虽然不具备蛋白质编码的功能，但lncRNA具有许多非编码蛋白质的功能，在人体许多生理过程中发挥作用.如lncRNA可以参与染色体修饰，在X染色体的失活中发挥作用［35］.迄今为止，许多关于lncRNA作为ceRNA的例子不断被发现.有研究［36］发现，成千上万的lncRNA有着不同的细胞型，不同的组织型、不同的发展阶段以及特定的疾病表达模式和位置，因而认为自然条件的特定环境中lncRNA可吸附miRNA.另一方面，因为lncRNA含有MREs能与miRNA结合，lncRNA成为了调控miRNA与目标基因的“桥梁”之一.此外，通过HITS⁃CLIP技术对Ago结合转录产物的全面分析发现microRNA也可以调节lncRNA［25］.两者相互作用进一步证明了这种ceRNA关系的存在及发挥功能可能性.同时，该研究的发现也在一定程度上说明了lncRNA可能在肿瘤中发挥ceRNA的作用.

lncRNA与miRNA的ceRNA关系正是lncRNA能在肿瘤中发挥作用的基础之一.其中HULC和PTCSC3是lncRNA在研究中较好地体现了作为ceR⁃NA在肿瘤中发挥作用的例子.在肝癌中，已发现HULC lncRNA是变化最显著的转录产物之一［37］.HULC与miR⁃372相互结合，使miR⁃372对PRKACB的抑制减少，从而使CREB磷酸化.磷酸化的CREB作用于HULC使其表达增加，进而整个过程形成一个调节环路［38］.之所以HULC能够竞争结合miR⁃372，是因为HULC含有大量的miR⁃372结合位点，也使得这种ceRNA关系成为了可能.值得注意的是，在这个调节环路中，ceRNA调节下形成的自我放大效应可导致HULC过表达，而这很可能造成细胞的某种生理功能严重失调，成为诱发肝癌的原因之一.虽然因作用机制尚未明确HULC无法作为肝癌的诊断依据，但鉴于HULC在肝癌中显著增加的事实，HULC可以作为潜在的肝癌标志物.与HULC不同，PTCSC3在甲状腺癌中的量是下降的［39］.研究发现，转染进甲状腺肿瘤的PTCSC3对致瘤性的miR⁃574⁃5p有显著的下调作用，同时能够抑制细胞生长，导致细胞周期停滞以及甲状腺肿瘤细胞的凋亡［39］.由此可见，PTCSC3在甲状腺肿瘤中作为ceRNA，通过调节miR⁃574⁃5p对肿瘤细胞的调控发挥一定作用.在癌症进展中，由于PTCSC3大量减少，对miR⁃574⁃5p的抑制作用大大地降低，致使miR⁃574⁃5p大量表达，造成细胞不断生长，细胞周期重新开始，细胞不凋亡现象的发生，最终导致了癌症的发生.

除了上述两个例子之外，仍有大量的研究发现了不同癌症中不同lncRNA作为ceRNA发挥作用，如lncRNA⁃BGL3作为miR⁃17，miR⁃93，miR⁃20a的ceR⁃NA能够上调PTEN表达来抑制肿瘤；Linc⁃MD1作为miR⁃133和miR⁃135的ceRNA，对MAML1和MEF2C进行调控从而影响肌肉的分化；H19与let⁃7形成ceRNA关系，对HMGA2和Dicer进行调控［40］，影响肌肉的分化.

4 circRNA在肿瘤中作为ceRNA

circRNA是一类由特殊选择性剪切产生的非编码RNA，因为是封闭环状结构，circRNA不存在自由端，不受RNA外切酶的影响，所以较线性RNA更稳定［41］.虽然目前针对circRNA的研究较少，机制尚未阐明，但仍有实验［41－42］证实某些circRNA富含miR⁃NA结合位点，在细胞中起竞争结合miRNA的作用，是一类高效的ceRNA.

小脑变性相关蛋白1反义链（cerebellardegenera⁃tion⁃relatedprotein1antisense，CDR1as）由约1500个核苷酸构成，存在超过70个miR⁃7的结合位点，过表达CDR1将抑制miR⁃7的活性，在中枢神经系统中这个现象尤为明显［41］.miR⁃7在胶质母细胞瘤、胃癌、结直肠癌等恶性肿瘤中均有异常表达，通过竞争结合miR⁃7，使miR⁃7靶基因表达增高，我们有理由猜想CDR1对相关肿瘤进展可能发挥重要调控功能［43］.在食管鳞状上皮癌中，cir⁃ITCH通过竞争结合miR⁃7，17，214调控ITCH（痒同源物E3泛素蛋白连接酶）水平［44］.

曾有观点认为ceRNA机制普遍存在于circRNA中［42］，尽管存在争议与反对的证据，但也从侧面体现出较线性RNA相比，circRNA作为ceRNA具有巨大潜力，尤其在癌症进展方面，相关研究有待进一步深入开展.

5 ceRNA网络在肿瘤中的作用

ceRNA假说中，ceRNA发挥作用的重要基础是该转录产物有MREs.在此基础之上，ceRNA能够竞争性结合miRNA，从而对目标基因发挥调控作用.理论上，几乎每一个RNA分子都拥有至少一个能结合miRNA的MREs结合位点，从而与相应的miRNA形成ceRNA关系［7］，mRNA和其他的非编码RNA能够参与目标基因的转录后调节.同时，研究发现miRNA可以调节转录组很大一部分的基因［6，8］.由于以上非编码RNA和miRNA及miRNA与目标基因的关系的关联性与复杂性，人体中便具备了形成广泛、相互联系并对人体生理功能产生影响的ceRNA网络的可能性.

然而，并非拥有上述基础便可以形成ceRNA网络.ceRNA网络的形成与下面几个因素密切相关，它们也是对ceRNA活性有着决定性作用的因素.首先，miRNA，ceRNA，Argonaute（AGO）蛋白的大量存在是ceRNA作用产生的物质基础.其次miRNA与ceRNA的相互关系，包括miRNA与对应ceRNA的表达水平（浓度）关系，亚细胞位置关系，ceRNA对miRNA的吸引力（由共有的MREs的数量以及与共有的MREs的结合能力决定）［45－46］对ceRNA的活性起决定作用.此外，miRNA与RBP的相互作用也对ceRNA网络的形成有重要影响［38］.最后，ceRNA网络的形成还与RNA编辑有关［38］.

ceRNA网络在肿瘤中的作用的研究，一定程度上可在恶性胶质瘤的研究中说明.Sumazin等［47］运用计算的方法，发现在恶性胶质瘤中有约7000个假定存在的ceRNA，并且在其中一百万个miRNA调节的相互作用中有约四分之一是基于ceRNA的机制.在恶性胶质瘤中发现如此多的ceRNA及基于ceRNA的相互作用，一定程度上表明ceRNA网络在肿瘤之中多多少少发挥着一定作用.之前的研究已经发现单个节点的变化可以导致肿瘤的发生，如PTEN即是很好的例子.而ceRNA网络中存在着许多这样的节点，这些节点很可能与肿瘤的形成密切相关.在对恶性胶质瘤的ceRNA网络的基因本体分析中发现，大量的节点参与了基因表达的调节［48］，说明在该环境下，ceRNA的活动及调节作用比较活跃，加之所参与的ceRNA的量较大，很可能有众多ceRNA参与了细胞增殖、细胞周期、细胞凋亡等细胞生理过程，并导致这些生理作用的紊乱、失衡，最终引起癌变.

6 问题与展望

迄今为止，大量ceRNA已被证明与肿瘤的发展有关，如PTENP1，KRAS等.目前，在肿瘤miRNA的调控过程中发挥重要作用的分子结构RNA诱导沉默复合物（RNA⁃induced silencing complex，RISC）渐渐得到了重视.RISC通过与特定RNA的结合调节基因表达，其核心组成成分是AGO蛋白，它是一组特定作用于miRNA和小干扰RNA的RNA结合蛋白家族.因此，AGO很可能成为下一个ceRNA，并在肿瘤调节中发挥重要作用，这是未来研究的方向之一.

ceRNA在肿瘤的临床应用也是另一个未来的研究方向.肿瘤单个重要节点（主要为抑癌基因，如PTEN）的ceRNA水平的显著变化会使其表达发生改变，部分情况下将导致肿瘤的发生，所以ceRNA有作为肿瘤标志物来进行早期诊断及定位的潜力.同样地，ceRNA网络对肿瘤具有更为广泛而重要的调控作用，因而可利用ceRNA网络中的重要节点作为肿瘤诊断的标志物，乃至治疗的靶点.

然而，ceRNA学说在肿瘤研究中取得较大进展的同时，也引发了一系列问题与争议［49］.首先在实验操作层面，许多实验是在过表达miRNA（如使用转染寡核苷酸抑制剂）的基础上研究ceRNA的作用.因为这些物质表达水平远远超出了生理范围，实验人员很可能过高估计ceRNA的潜在活性，在生理条件下ceRNA能否继续发挥如此显著的作用还有待进一步研究证实.其次，ceRNA仅仅是RNA调节的一种（RNA⁃miRNA），此外还存在着线线关系（lincRNA⁃lincRNA）等调节方式，更多作用关系的探索以及效能横向比较仍需深入研究.最后，ceRNA最终只能对转录物水平进行调控，而如mRNA除了可作为ceRNA外，更是能够通过翻译在蛋白水平调控，对生理功能可以造成直接影响.相较之下，前者对于机体的影响似乎更为有限，ceRNA功能是否被过度夸大存在争议.

总体而言，ceRNA假说为miRNA、蛋白编码基因与非编码基因间的调控提供了一种新的机制.近几年的研究也不断验证着这个假说.尽管关于ceRNA功能是否被夸大的争议仍未得到解决，但目前关于ceRNA的组成、活性影响因素、功能机制等方面的研究不断取得进展，ceRNA假说的内容也进一步得到补充，尤其与肿瘤相关的研究［50］表明，ceRNA与癌症相关基因一同扮演着重要的角色.ceRNA在临床肿瘤诊断与治疗方面具有重要前景，这很可能是ceR⁃NA的下一个热点问题，相关研究有待进一步开展.

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FunctionsandmechanismsofceRNAin tumor

WANGZi-Yuan1，2，FUZhao-Yue1，2，ZHANGJin-Peng1，2，ZHANG Zhe1，2，ZHENG Zhuo-Ju1，2，JIANG Dong-Bo1，YANG Kun11Department of Immunology，2Brigade of Cadet，The Fourth Mili⁃tary Medical University，Xi’an 710032，China

Competing endogenous RNAs（ceRNAs）are tran⁃scripts that can regulate each other by competing for shared miR⁃NAs with microRNA（miRNA）response elements（MREs）and this mechanism is known as“ceRNAs”hypothesis.Given that any transcripts harbouring MREs can theoretically function as ceR⁃NAs，ceRNAs theory plays an important role in coordinating dis⁃ease pathogenesis，especially in tumor research.In this review，we introduce the mechanisms and molecular bases of ceRNA and ceRNAs networks，discuss their roles in the pathogenesis of tumor.In addition，we discuss the limitation of recent ceRNAs hy⁃pothesis，possible direction and clinical application.

competing endogenous RNA（ceRNA）；competitive endogenous RNAs networks（ceRNETs）；tumor；microRNA（miRNA）；microRNA response ele⁃ments（MREs）

R730.43

A

2017－08－09；接受日期：2017－08－14

国家自然科学基金面上项目（81171977）；青年项目（31500614）

王子源.E⁃mail：1969486236＠qq.com

杨 琨.博士，教授，博导.E⁃mail：yangkunkun＠fmmu.edu.cn姜东伯（共同通讯作者）.E⁃mail：superjames1991＠foxmail.com

2095⁃6894（2017）10⁃71⁃06