自身免疫性疾病的心血管损害

罗 玲，汪 萍，杨 斌，陈寄梅，郭惠明，，赵明一，朱 平 （广东省心血管病研究所广东省人民医院广东省医学科学院，广州医科大学，广东广州50080；中南大学湘雅三医院，湖南长沙40006）

自身免疫性疾病的心血管损害

罗 玲1，2，汪 萍1，杨 斌1，陈寄梅1，郭惠明1，3，赵明一3，朱 平1（1广东省心血管病研究所广东省人民医院广东省医学科学院，2广州医科大学，广东广州510080；3中南大学湘雅三医院，湖南长沙410006）

全球心血管疾病的发病率及致死率都呈逐年上升的趋势，其中部分患者因自身免疫性疾病而发病.常见的自身免疫性疾病包括川崎病、幼年特发性关节炎、风湿热、系统性红斑狼疮、多发性肌炎/皮肌炎、抗磷脂综合症、甲状腺激素亢进症和糖尿病等.自身免疫性疾病常常累及心血管系统，基本病理基础为血管的炎症性反应，这一特征成为动脉粥样硬化、缺血性心脏病的独立危险因素.自身免疫性疾病相关的心血管损害逐步成为临床上关注的焦点.本文就自身免疫性疾病相关的心脏损害最新研究进展进行综述.

自身免疫性疾病；心血管损害；损伤机制；防治原则

0 引言

自身免疫性疾病是机体对自身组织成分或细菌抗原失去免疫耐受性，导致免疫效应细胞或自身抗体的产生，造成自身组织的损伤和功能障碍的疾病.自身免疫性疾病常累及心血管系统，其中川崎病、幼年特发性关节炎、风湿热、系统性红斑狼疮、多发性肌炎/皮肌炎等风湿性自身免疫性疾病主要引起心脏炎症反应，导致心包炎、心内膜炎、心肌炎等相关损害［1］；与抗体相关的抗磷脂综合症主要引起循环系统血栓形成而进一步导致心肌梗死及瓣膜病变［2］；与激素相关的甲状腺激素亢进症和糖尿病主要因机体激素代谢异常而引起糖代谢、脂质代谢紊乱促使血管内皮细胞功能障碍及动脉粥样硬化，导致心脏血管损伤.

自身免疫通过两个途径触发免疫反应，其中经典自身抗体能诱导免疫反应，破坏受影响的组织；另一类是直接抗G蛋白偶联受体（G⁃protein⁃coupled receptors，GPCRs）.GPCRs自身抗体的功能是影响相关的GPCRs激活的受体介导的信号级联.功能性抗体疾病的心肌病致病过程中，自身抗体的参与尤为重要，例如GPCRs自身抗体，抗β1肾上腺素能受体和β2毒蕈碱受体的抗体.另外抗心肌肌球蛋白和抗心肌肌钙蛋白的自身抗体也作为自身免疫性心肌病潜在的参与者［3］.自身免疫逐渐被认为是许多疾病的源头或者加速进程者，患有典型的自身免疫性疾病的患者出现心血管系统疾病的风险增加，如表1所示［4－13］.

1 川崎病

川崎病（kawasaki disease，KD），又称小儿皮肤黏膜淋巴结综合征（mucocutaneous lymph node syn⁃drome，MCLS），是一种以全身血管炎为主要病变的急性发热出疹性小儿疾病，是儿童获得性心脏病最常见的病因［4］.该病80%的患者＜5岁，全球范围内日本的发病率最高，而且还处于上升趋势，目前每10万儿童中就有265例KD患者［14］.KD病因并不十分明确，急性KD会同时激活天然免疫反应和适应性免疫反应.随着炎症的发生，噬中性粒细胞随同CD8＋T细胞、树突细胞、单核细胞/巨噬细胞，侵入动脉壁加剧血管炎症反应［15］.研究发现白细胞介素1（interleu⁃kin⁃1，IL⁃1）在血管炎发病机制中有非常关键的作用，一旦激活IL⁃1，IL⁃1α和IL⁃1β触发局部炎症环境，引起血管舒张，并吸引单核细胞和中性粒细胞到炎症部位，引起组织损伤和应激［16］.心脏炎常在疾病急性发热期出现，一般为发病后1～2周内，可出现心包积液、冠状动脉炎以及瓣膜关闭不全等，导致心肌功能障碍，甚至出现心力衰竭和心源性休克.随后两周的亚急性期，出现血小板增多、冠状动脉瘤形成，是KD患者猝死风险最高的时期.临床上通过超声心动图评估冠状动脉和三尖瓣直径的校正者（Z分数）来预测动脉瘤的形成，Z分数越高，发展成动脉瘤的危险因素越大；如果病程早期没有注射高剂量的免疫球蛋白，20%的患儿都可能发展形成动脉瘤［15］.发病10 d后可检测到冠状动脉扩张，早期发现冠状动脉病变并及时进行干预治疗是减少KD进展成为心血管疾病的关键.目前急性期治疗KD的疗法是静脉注射免疫球蛋白（2 g/kg）抗炎治疗，阿司匹林（400 mg/kg）抗血小板聚集防止动脉畸形，绝大部分损害在急性期的治疗后能恢复正常，但小部分心脏损伤仍持续进行，如迟发性主动脉瓣或二尖瓣关闭不全使瓣膜增厚、变型，最终可能需要置换瓣膜［4］.

表1 各种自身免疫性疾病对心血管系统的影响

2 幼年特发性关节炎

幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）是一种原因不明的儿童最常见的慢性炎症性关节炎.JIA表现出复杂的遗传性状被认为是受遗传和环境因素的影响.JIA除了典型的关节炎表现外，还可累及整个心血管系统.其致病过程中免疫介质如IL⁃1、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）起着非常关键的促炎反应作用.辅助型T细胞17（T helper type 17，Th17）和调节T细胞（regulatory cells，Treg）的平衡也影响JIA的发病.Th17能够分泌大量的促炎性细胞因子IL⁃6、IL⁃23、IL⁃21等，促进Treg细胞转变为炎症效应T细胞，引起心脏炎症反应［5］.JIA生成的促炎性细胞因子导致全身炎症反应，加速促进动脉硬化过程，而应用糖皮质激素控制炎症又进一步加剧了动脉的硬化.JIA的心血管损害常见心肌炎，也有出现充血性心力衰竭而致心源性休克的报道［17］；出现心肌炎后还可引起心脏传导系统障碍，表现为心律失常，甚至出现突发心律失常死亡.临床上在JIA活动期，常出现心包炎，表现为部分患者可闻及心包摩擦音，心脏超声可见少量心包积液等，该炎症一般会随着疾病的治疗痊愈.JIA出现急性心肌炎时还可出现肌钙蛋白T（troponin，TnT）升高，与风湿疾病进程相关的抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）、类风湿因子、HLA⁃B27有一定的联系［18］，早期进行血清学检查及心脏超声检查可对心脏损害起到一定的预测作用.JIA初始治疗可短期应用糖皮质激素和改变病情抗风湿药（diseasemodifyinganti⁃rheumaticdrugs，DMARDs）联合治疗，可快速缓解病情，活动期应用非甾体抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）和DMARDs抗炎治疗，减少心肌损伤提高远期预后［19］.

3 风湿热

风湿热（rheumatic fever，RF）是一种与A组β溶血性链球菌感染有关的全身性结缔组织的非化脓性疾病，病变可呈急性或慢性反复发作，可遗留心脏瓣膜病变形成风湿性心脏病（rheumatic heart disease，RHD）.有统计数据［6］显示，全球RHD发病率高达27.9%，死亡率约为1.5%.RF/RHD引起心脏损害的发病机制尚未完全清楚，目前明确其涉及分子模拟和遗传易感性，导致自身免疫反应.宿主抗原与链球菌抗原表面决定簇相同时会发生分子模拟，抗原触发T细胞的异常活化激活B细胞，产生自身抗原特异性抗体，与人类蛋白质和链球菌抗原结合到心脏瓣膜内皮细胞上，然后上调血管细胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule⁃1，VCAM⁃1）引起心脏炎症损害［20］.一些遗传因素可增加RHD自身免疫反应的易感性.人白细胞抗原Ⅱ类RD7等位基因（human leukocyte antigen class II allele DR7，HLA⁃DR7）在RHD最常见，它与HLA⁃DQ401⁃2，302等位基因结合，参与瓣膜病变的发展；二尖瓣狭窄与甘露糖结合凝结素（man⁃nose⁃binding lectin，MBL）的高表达相关［21］.50%的RF患者累及心脏，最常见的损害是心脏瓣膜炎症，受损的瓣膜可能导致心脏衰竭、房颤和瓣膜感染等，30%～40%的急性RF患者心脏瓣膜损伤后进展为慢性风湿性心脏病.RHD组织学变化有瓣叶增厚纤维化、交界融合、腱索的缩短与增厚，功能上出现瓣膜狭窄或关闭不全.

临床上RF致RHD的诊断主要靠血清学炎症因子的升高，心脏超声检测心脏炎症性改变以及心电图所提示的心脏传导系统的异常等结果来确定.早期应用大剂量阿司匹林及针对链球菌感染的抗生素抗炎治疗［22］，是有效减少RHD的治疗手段，另外持续应用低剂量抗生素预防RF的复发也是减少RHD发生和远期预后的关键.RF/RHD患者心脏组织中的单核细胞可分泌TNF⁃α和IFN⁃γ来调控白细胞介素10（interleukin⁃10，IL⁃10）.尽管目前还没有关于IL⁃10抗体治疗RF/RHD的研究报道，但已有应用于SLE的研究，能有效控制IL⁃10水平［23］，因此IL⁃10有可能成为治疗RF/RHD的潜在靶点.

4 系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种多发于青年女性，高度异质性的累及多脏器的自身免疫性炎症性结缔组织病，临床特点是反复间歇性发作耀斑与缓解交替出现［7］.SLE患者缺血性心脏病的患病率为3.8%～16%［24］，是一般人群患病风险的10倍，而育龄期女性患病风险更高，达50倍.

SLE的致病机制还不甚明确，其传统的心血管疾病相关危险因素主要有胰岛素抵抗、狼疮性血脂异常、高同型半胱氨酸血症、吸烟、促炎性高密度脂蛋白等，主要导致冠状动脉和颈动脉钙化［25］.除了以上危险因素外，还有遗传因素、免疫因素等.研究［26］证明，B细胞激活因子在SLE致病过程中有显著的促进作用，并且可促进动脉硬化的发生.SLE患者血液中含高水平氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipo⁃protein，oxLDL），oxLDL产生会导致许多氧化产物形成而触发局部免疫反应［7］，与冠状动脉或外周动脉病变相关，可导致冠心病或心肌梗死.SLE患者冠状动脉钙化比健康对照组高30%～50%［8］.有研究［27］认为SLE患者心电图QT间期长度与动脉硬化的出现有阳性相关性.73%的SLE患者检测到抗内皮细胞（anti⁃endothelial cell，AEC）抗体［28］，而AEC抗体能直接激活内皮细胞，这与狼疮疾病和心脏表现都密切相关.少数SLE早期可出现的心包炎，大量的心包积液甚至可引起心脏压塞［29］.心肌炎是SLE患者常见并发症，可表现为心脏增大或心电节律异常.SLE引起的心内膜炎主要表现在二尖瓣功能受损，严重者需要瓣膜置换.综合典型的皮肤及黏膜改变，血液炎症因子、ANA、抗双链DNA（double⁃stranded DNA，dsDNA）抗体和心电图、心脏超声等检测结果来诊断SLE并评估其心脏损害.轻度SLE的治疗主要应用NSAIDs抗炎治疗，中度活动型患者可联合糖皮质激素和免疫抑制剂共同治疗，稳定病情减少进一步发展引起组织不可逆损伤，重度SLE患者先大剂量糖皮质激素和免疫抑制剂联合冲击治疗诱导缓解，然后低剂量维持巩固治疗［24］.SLE患者心血管疾病的管理目前还针对相关疾病的风险因素来治疗，如控制血压、血糖以及抗炎等治疗.目前还没有可行的监测SLE患者增加心血管危险因素的标准指南，而适当相关危险因素可能会达到减少发展成为心血管疾病的目标.

5 多发性肌炎/皮肌炎

特发性炎症性肌病（idiopathic inflammatory myop⁃athies，IIM）构成一组与炎症浸润相关的对称性近端肌无力的骨骼肌疾病，根据临床病理特征，分为多肌炎（polymyositis，PM）、皮肌炎（dermatomyositis，DM）、坏死性肌炎、癌相关肌炎和散发性包涵体肌炎.IIM除骨骼肌外表现还累及心脏，此处我们关注PM和DM两个亚型对心脏损害的影响，肌炎患者心脏受累率为6%～75%.

PM和DM的致病机制尚不明确，PM可能受病毒感染和免疫因子的影响.研究显示心内膜下有单核细胞浸润，主要是CD8＋淋巴细胞入侵MHCⅠ类阳性肌纤维聚集在肌内膜；DM是一种毛细血管损伤的微血管病变，合并继发性肌肉纤维的缺血性改变［9］.PM和DM引起的心脏损伤有血管炎、内膜增厚、血管中膜硬化，导致心力衰竭.临床表现有心肌损伤标志物（TnT，脑钠肽）的升高、各种节律性异常心电图表现、心脏超声的收缩和舒张功能障碍等［10］.早期应用糖皮质激素治疗可改善肌力，减少肌肉外受累器官病变，严重或单独应用糖皮质激素复发者，通常联合免疫抑制剂治疗，对于联合心脏损害患者，还有联合利妥昔单抗治疗的报道［30］，但还没有大样本数据支持其有效性.大多数报道显示，心脏损害并没有随着肌炎的治疗而缓解［31］.PM、DM的预后与心脏评估密切相关，所以早期心功能不全的发现与治疗非常关键，可预防严重的并发症.要达到这个目标，开发新的成像技术或早期IIM引起的心脏损害的生物标记物的发现非常重要.

6 抗磷脂综合症

抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）是一种自身免疫性多系统疾病，抗磷脂抗体持续阳性，其特征是增加血栓形成的风险，是获得性血栓形成最常见的原因.约1%的APS患者有严重的并发症，主要影响小血管的多血栓形成.研究者根据500名APS患者的分析显示，APS导致多器官受累，其中心脏受累者占50%.40%的APS患者还存在其他自身免疫性疾病，其中SLE占75%，此类患者更容易出现严重的心脏损害而导致高死亡率（48%）［11］.另外少数APS患者由于广泛的血栓形成而导致器官快速衰竭，称为灾难性抗磷脂综合症（catastrophic antiphos⁃pholipid syndrome，CAPS），这类患者具有更高的死亡风险，半数患者致死都是因为产生了心肌梗死或瓣膜病.

APS病因不明，抗磷脂抗体与蛋白反应，在细胞膜结合阴离子磷脂，引起组织损伤.APS患者血液可测到两种抗体，狼疮抗凝物（lupus anticoagulant，LAC）抗体或β2糖蛋白1（β2 glycoprotein 1，β2GP1）抗体.LAC抗体与凝血酶原结合，使其裂解为具有活性的凝血酶；β2GP1是抗心磷脂抗体的子集，其受体与抗磷脂抗体结合可引起内皮细胞功能障碍，导致血栓形成风险增加，加速动脉硬化、心肌梗死等［32］.APS患者血浆亚硝酸盐含量降低，损害内皮依赖性血管反应，影响内皮NO合酶的活性，减少NO产出导致内皮细胞功能障碍［33］.APS引起的心脏损害有心腔内血栓形成、冠状动脉内微血管血栓形成、心肌梗死、瓣膜损害及肺动脉高压等.诊断APS主要通过血管超声检查、血凝检查、LAC和β2GP1检测等综合结果来确定，通常APS的治疗是应用阿司匹林抑制血小板活性，或者是华法林抗凝治疗［34］.目前的研究主要集中于预防复发性血栓事件，避免和降低远期动脉粥样硬化，而针对初级预防新疗法的研究还十分有限.研究新的靶点抗凝药是非常重要的，这将使减少APS患者的发病率和死亡率存在潜在可能.

7 甲状腺机能亢进症

甲状腺机能亢进症的特征是甲状腺激素合成和分泌增加，其心脏相关疾病称为甲亢性心脏病.甲亢患者心血管病死亡率具体还没有明确数据，但甲亢相关的心血管病发病率和死亡率增加20%～80%.甲状腺主要分泌两种碘化激素，3碘甲状腺氨酸（3，5，3'⁃triiodothyronine，T3）和4碘甲状腺氨酸（3，5，3'，5'，⁃tetraiodothyronine，T4），两种分子与甲状腺激素受体结合都可产生生物活性.当甲状腺激素分泌异常时，会加重心血管疾病，原因是在心肌和血管内皮细胞中存在甲状腺激素受体［35］，对循环系统中甲状腺激素浓度的变化非常敏感，所以过量的甲状腺激素会对心脏产生直接毒性作用或间接影响.另外T4可直接与质膜整合蛋白αvβ3相互作用，说明T4能直接促进血管生成［36］.

甲状腺激素对心血管系统有广泛的影响，主要有三种途径：通过基因结合到核受体作用于心肌细胞，调控靶基因肌球蛋白重链基因MYH6，MYH7的表达；通过心肌细胞膜上的离子通道（钠/钾通道）进行调节；通过T3和T4对外周循环的影响来决定心脏血流动力学的改变［37］.心律失常是甲状腺功能亢进的最常见特征，5%～15%的患者有心房颤动，其中60%的房颤患者在甲状腺激素水平恢复正常后可转为正常窦性心律.如果患者长期处于高甲状腺激素状态未处理，心脏输出增加会导致左心室肥厚、心律失常，并增加心脏前负荷［38］.甲亢性心脏病的诊断是通过心电图检查、甲状腺吸131I率检查、血清甲状腺激素的测定及X线检查等结果来确定，其治疗的关键是控制甲亢，包括药物治疗、放射性131I治疗、手术治疗等，同时给予强心、利尿、扩血管等治疗心血管的并发症.

8 糖尿病

糖尿病（diabetes mellitus，MD）是一种以高血糖为特征的复杂的慢性代谢性疾病.1型糖尿病（Type 1 diabetes，T1D）主要发生在年轻人（30岁或年龄更小时确诊），一般认为是由于免疫相关的产生胰岛素的胰岛β细胞破坏，导致胰岛素绝对缺乏，完全需要外源性胰岛素来替代.2型糖尿病（Type 2 diabetes，T2D）是一种以胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能衰竭为特征的渐进性代谢性疾病.Rawshani等［39］将1998～2012年登记在瑞典国家糖尿病登记册的患者随访到2014年，对其心血管事件的致死率进行分析，发现16年间MD引起的心血管疾病死亡率有所下降，但仍处于较高的水平.

尽管MD相关动脉粥样硬化进程的机制尚不甚清楚，但在临床及病理层面上，有一些加重疾病和加剧动脉钙化的评判因素.心血管钙化在形态学上根据其位置可分为两类：内膜和中膜.T2D引起的血管钙化最常见的是中膜钙化，主要影响外周动脉中膜，如平滑肌细胞和弹性膜，使它们失去弹性.MD引起的机体脂质代谢异常、血流动力学改变等加剧动脉粥样硬化的形成［13］.研究［40］发现，胆固醇运输蛋白ApoE基因的突变或许和高风险糖尿病直接相关，T2D的风险基因或许和高风险的冠心病关联更大.对突发冠状动脉致死的非糖尿病者和T1D，T2D患者进行尸检发现，冠状动脉损伤坏死区大小和炎症反应程度有显著性的差异［41］.糖尿病心脏病是糖尿病患者致死的主要原因之一，包括冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病），糖尿病心肌病和糖尿病心脏自主神经病变等.根据糖尿病病史、心血管病变体征加上心电图、心脏彩超等检查可确诊糖尿病心脏病，其治疗目标是严格将血糖长期控制在可接受范围内，同时进行降糖、调脂、稳定斑块、强心等治疗，并注意减少可引起心血管并发症的风险因素［42］，如控制血压、戒烟酒、三低饮食、适量运动等，临床上更要关注糖尿病的教育，做好三级预防.

9 结语

自身免疫性疾病往往长期影响人类健康和生活质量，其累及的心脏损害更是严重影响病情预后和转归，导致死亡率高.随着研究技术的进步，越来越多关于自身免疫性疾病的信号通路或基因致病机理方面的研究，这将为精准靶向治疗提供强有力的证据.而目前临床工作中重视的是减少此类患者心血管系统的并发症，关注其长期预后，降低心血管损害风险等.自身免疫性疾病的心脏损害与预后息息相关，除了基础病的治疗，其它存在的危险因素也要重视起来，尽可能地在早期明确心血管损害并进行治疗，降低死亡率，提高生存质量.

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Cardiovascular damage of autoimmune diseases

LUO Ling1，WANG Ping1，YANG Bin1，CHEN Ji-Mei1，GUO Hui-Ming1，3，ZHAO Ming-Yi3，ZHU Ping11Guangdong Cardiovascular Institute，Guangdong General Hospi⁃tal，Guangdong Academy of Medical Sciences，2Guangzhou Medi⁃al University，Guangzhou 510080，China；3The Third Xiangya Hospital，Central South University，Changsha 410006，China

The morbidity and mortality of cardiovascular disea⁃ses are increasing all over the world year by year，and some of them are caused by autoimmune diseases.Common autoimmune diseases including Kawasaki disease，juvenile idiopathic arthritis，rheumatic fever，systemic lupus erythematosus，polymyositis/der⁃matomyositis，antiphospholipid syndrome，hyperthyroidism and diabetes mellitus.Autoimmune diseases often involve the cardio⁃vascular system，and the underlying pathological basis is the inflammatory response of blood vessel，which is an independent risk factor for atherosclerosis and ischemic heart disease.Cardio⁃vascular damage associated with autoimmune diseases has gradual⁃ly become the focus of clinical attention.In this paper，the latest research progress of autoimmune diseases related to heart damage is reviewed.

autoimmune diseases；cardiovascular damage；damage mechanism；preventive and treatment principle

R725.9

A

2017－08－20；接受日期：2017－09－18

国家自然科学基金项目（81370230，81570279）；广州市科技计划产学研协同创新重大专项（201508020107）；中南大学湘雅三医院“新湘雅人才工程”（JY201524）

罗 玲.硕士生.研究方向：心血管疾病.E⁃mail：644508749＠qq.com

朱 平.教授，研究员，博士后导师.研究方向：心血管疾病.E⁃mail：tanganqier＠163.com赵明一（共同通讯作者）.助理研究员，博士后.研究方向：心血管疾病.E⁃mail：mingyi.zhao＠childrens.harvard.edu

2095⁃6894（2017）10⁃56⁃04