青少年肌阵挛癫痫存在限局性异常

王薇薇综述， 吴 逊审校

青少年肌阵挛癫痫存在限局性异常

王薇薇综述， 吴 逊审校

特发性全面性癫痫(IGE)为一组癫痫综合征具有非局限性起源的机制且除遗传敏感性外无可证实的病因。青少年肌阵挛癫痫(JME)为IGE中最常见的亚综合征[1，2]。

德国Janz于1985年首先描述JME[3]，1989年国际抗癫痫联盟(ILAE)正式将JME列为独立的综合征[3，4]。JME的特点为具有肌阵挛发作，全面强直阵挛发作(GTCs)及少见的失神发作。电生理表现为双侧半球异常，神经影像学无异常[5]。JME肌阵挛发作的特点为以双侧上肢为主，多发生于睡眠醒来时，剥夺睡眠、饮酒、闪光刺激为诱发因素，还有特殊的诱因即认知活动如阅读、计算以做出决断、绘图、书写、下棋、操作仪器等[6]。JME与其他IGE的亚综合征因相互间临床症状有重叠以及EEG无特殊性很难区分，但JME有特殊的基因基础[7]。

JME见于癫痫的2.8%～11.9%[8]或青少年癫痫的5%～10%[5]。

根据ILAE对IGE最新的解释为起于“某一点迅速扩布至双侧网络包括皮质及皮质下结构”，因此具有在网络内限局性起源的可能性[9]。

1 JME的诊断标准

1989年成立国际JME工作组订立了诊断标准。2011年将诊断标准分为两级[3]。

JME诊断标准Ⅰ级：

(1)发生于觉醒时(即觉醒后2 h内)的无意识障碍的肌阵挛抽动。

(2)EEG(常规、睡眠或剥夺睡眠)背景正常，有发作性高波幅 多棘波(及多棘慢复合波)伴有肌阵挛抽动。

(3)智力正常。

(4)起病年龄为10～25岁。

JME诊断标准Ⅱ级：

(1)肌阵挛抽动主要出现于觉醒时。

(2)剥夺睡眠及应激使肌阵挛抽动易化，并且视觉刺激及实践(Praxis)可诱发肌阵挛抽动或在GTCS前先有肌阵挛抽动。

(3)EEG背景正常以及至少有一次发作间广泛棘或多棘慢复合波，可有一些不对称，可以伴有或不伴有肌阵挛抽动。

(4)无智力退化或恶化。

(5)起病于6～25岁。

2 青少年肌阵挛癫痫中的限局性异常

2.1 临床发作 Vazquez(1993)报告37例JME 54%有特殊感觉、精神及自主神经先兆，Toylar的40例中10%有视觉先兆[9]。

肌阵挛抽动可为一侧或不对称[9]，Jayalakshmi等[8]226例JME16.9%发作不对称，在GTCs中为6%，肌阵挛抽动为10.9%。录像EEG监测(VEEG)发现率更高如Usui发现46%有限局性症状：限局性肌阵挛、4字征、头偏转[8]。25%～35%可有语言诱发的舌、面及下颌肌阵挛(LIPORMs)，30.5%～42%有光敏性发作[10]。

因有限局性异常时常误诊为部分性发作[8]，2014年前8个研究，7个为回顾性研究误诊率为5.3%～52.4%，1个为前瞻性研究高达91.4%[9]。

2.2 脑电图 JME的EEG标志为多棘波及多棘慢复合波，但限局性EEG异常并不少见[11]。发作间异常可达30%～55%[9]。Jayalakshmi等[8]266例JME中202例(76%)EEG异常。广泛多棘慢复合波/棘慢复合波(psw/sw)176例(87%)：2.5～3.5 Hz 25例(14.2%)，>3.5 Hz 124例(70.5%)，<2.5 Hz 27(15.3%)。92例(45.5%)有不对称或限局性EEG，广泛性PSW/SW不对称41例次(44.6%)，双额早于广泛性PSW/SW13例次(14.1%)，限局性开始的广泛PSW/SW30例次(30.6%)；限局性棘波、尖波在额区23例次(25%)，颞区13例次(14.1%)，顶区7例次(7.6%)，枕区5例次(5.4%)；光阵发性反应不对称11例次(15.5%)；双顶枕开始的PSW/SW 3例次(3.3%)。双额间断性节律性δ活动(FIRDA)及双枕间断性节律性δ节律(OIRDA)各2例。

颅内电极研究JME者很少，如4例中2例WS起于额区。另一研究(Tukel等)31例广泛棘慢复合波26例起于矢状窦旁区[9]。密集脑电图源分析广泛棘慢复合波源于额眶区及内侧额叶，电场图在额叶最著[9]。

广泛棘慢复合波的起源有很多学说如：中心脑理论，丘脑钟理论，皮质网状结构理论以及皮质灶理论。近年越来越多的证据支持皮质灶理论，尤其是起源于额叶。大多数证据来自动物实验。非线性相关分析(nonliner association analysis)发现源于躯体感觉皮质的口周区[9]。

近年广泛应用EEG、fMRI研究JME，运动阈值低于健康人。用低光度深红闪光刺激JME患者在纹状区及纹状区外视觉皮质、SM1区及运动前区BOLD(血氧浓度相关性)下降，在壳核及默认模式网络(DNN)亦下降并呈去激活状态，表明皮质、皮质下网络及纹状丘脑皮质网络异常[12]。

2.3 神经心理学 JME患者常有认知功能障碍包括额叶功能障碍[13]。很多研究表明JME患者的工作记忆、预期记忆、执行功能受损以及有操作障碍，这些均与额叶或丘脑额叶联系有关[4，9，14]。但Roebling等[15]未发现JME患者工作记忆有障碍，仅发现语言流畅性差。表明丘脑与右侧前额叶内侧、外侧及顶叶外侧的功能联系受损[16]，与MRI的以象素为基础的形态学(VBM)分析发现丘脑及额叶体积小有关[4]。

2.4 神经影像学 对JME的病理研究非常少仅有Janz及Meencke(1961～1984年)3例尸检报告其中2例额叶灰质有异位神经元及其他微发育异常(microdysgenesis)、神经元密度增加[5]。因此神经影像学成为研究JME大脑形态学的重要方法，但目测MRI均未发现异常[2，4，7，17]。

2.4.1 以象素为基础的形态学(VBM) VBM为完全自动化非偏态可独立操作的MRI分析方法，可以发现两组图象在象素层面的区域性脑结构异常[2]，可以推测神经细胞数的变化以及神经元联系的变化[5]。

VBM发现额叶内侧灰质、眶额区、额中回、体积增加[2，4，5，9]，亦有前额叶灰质减少的报告[4，9]。丘脑前部体积减少，丘脑灰质、辅助运动区、后扣带回、岛叶、小脑、灰质体积下降[2，4，9]。大多数研究集中于额叶灰质增加，丘脑体积减少[9]。亦有与对照组无差别的报告[7，15]。研究结果不完全一致的原因：样本量小，人群的特质性，方法学的不同，统计阈值不同，受伪迹的影响及遗传特异性不同[4，9]。

2.4.2 容积三维系列MRI 包括VBM、自动容积分析、形态学分析。丘脑前部萎缩，丘脑前核体积小，右丘脑前上部及左丘脑前部形态异常[17]或丘脑前下部萎缩[17]。

2.4.3 统计参数分布图(statistical parametric mapping) Woermann等报告20例JME及30例对照。JME组40%有明显皮质结构异常，内侧额叶灰质增加[5]。

2.4.4 弥散张量图(DTI) DTI对白质结构敏感，可以发现MRI难以发现的异常，可以提供白质束完整性及方向性的重要信息。可定量分析白质及灰质的分段异向性(fractional anisotrophy，FA)及平均弥散性(mean diffusivity，MD)[1，13，18]。FA降低代表白质内微结构完整性受损包括髓鞘的完整性及纤维密度。MD增加代表微观屏障破坏及细胞外液聚集。FA降低及MD增加为白质微结构变性的表现[1]。

JME患者有6个白质区FA下降其中4个与额叶及(或)颞有关，包括内囊前肢、辅助运动区(SMA)通过胼胝体至对侧SMA的联系，皮质脊髓束、穹窿、钩束及上长束。这种现象不见于其他IGE及颞叶癫痫[4，7]。Deppe[19]比较10例JME，8例隐原性部分性癫痫及67例对照的DTI，JME组内囊前肢白质完整性下降，尤其是丘脑前部与额叶联系的丘脑前放射，额叶白质FA下降(P<0.001)。

O’Muircheartaigh等[16]用DTI的分段束图(sagmanting tractography pattern)研究28例JME及38例对照发现JME组从丘脑至SMA及运动前区的联系性下降。Kelle等[13]用漩涡流校正(eddy current corrections)校正噪声及统计参数图(statistical parametric mapping，SPM)可以确定JME的皮质下FA的变化。10例JME及59例对照发现JME组FA降低的为额叶皮质纤维(P=0.01)，丘脑皮质的纤维(P<0.001)，而壳核FA增加(P=0.01)，壳核FA与JMA起病年龄、病程及额叶皮质纤维呈负相关(P=0.01)。壳核FA增加而丘脑FA降低表明在执行网络内两者及相互联系受损。Kim等[1]报告25例JME及30例对照用以束为基础的空间统计学(tract-based spatial statistics，TBSS)分析全脑FA及MD，JME组双侧胼胝的前及下冠状放射，膝及体的多个额叶白质束FA降低MD增加。疾病严重性(GTCS次数)与FA变化呈负相关与MD呈正相关。证实JME有丘脑额叶网络异常。

2.4.5 核磁共振频谱图(MRS) MRS的变化反映局部代谢，细胞的完整性，神经元功能及其兴奋性。

JME患者与对照组研究主要的发现为丘脑及额叶NAA(N-acetyl aspartate，N-乙酰天门冬氨酸)或NAA/Cr(Cr：creatine phosphocreatine，肌酸-磷酸肌酸)下降，表明神经元受损。此外丘脑GLX(glutamate plus glutamine，谷氨酸加谷氨酰胺)增高，岛叶及纹状体GLX/Cr增高与兴奋性有关[9]。这些变化为JME所特有的神经化学功能异常，表明JME是多灶的[18]。

Hattingen等[20]用高场强MRS对比研究15例JME及15例对照。JME组丘脑GABA(γ-氨基丁酸)及NAA降低(P=0.03，P=0.02)，额叶GABA及谷氨酰胺增高(P=0.046，P=0.03)，表明额叶皮质受损，丘脑GABA神经元减少。Ristic等[21]对17例JME及19例对照用3D多像素SE135 MRS测定，发现海马有代谢物变化，左海马头、尾、体Cho：tCr(胆碱：肌酸加磷酸肌酸)及NAA：tCr 增高，而左海马体及尾NAA：Cho及NAA：(Cho+tCr)降低；右海马体及尾NAA：Cho及NAA：(Cho+tCr)降低。JME合并簇性人格疾患者与单纯JME比NAA/Cr降低更显著，GLX/Cr增高更明显，前者为严重的JME[22]。

2.5 功能神经影像学 JME在脑电图有广泛棘慢复合波时及发作间丘脑FDG(fluorodeoxyglucose，氟去氧葡萄糖)摄取增加，而皮质无变化。在视觉记忆任务时对照组44例无摄取，JME组(9例)的摄取出现障碍[9]。用18F-Fallyride([18F]FP)PET，在后部壳核D2/D3受体多巴胺结合下降[23]。

2.6 功能核磁共振(fMRI) 基于氧饱和及去氧饱和血红蛋白比例(BOLD)判断皮质功能状态[9]。

在JME脑电图出现广泛棘慢复合波时均有丘脑激活以及中央皮质区激活主要在额、顶、颞及岛叶，皮质激活早于丘脑，同时有默认状态网络(default mode network)显著去激活。在认知测验时工作记忆JME与对照组无差别，但在空间工作记忆时JME组初级运动皮质及SMA激活，而默认状态网络显著去激活。Vollmar等[6]在增加认知任务时JME组(30例)一级运动皮质及SMA共同激活，主要在内侧额叶皮质及中央区，与此同时默认状态网络显著去激活，对照组(26例)无类似变化。

Roebling等[15]在19例JME及20例对照未发现上述差异。

3 JME的功能联系

有很多新的分析方法用于研究结构间联系如：分段束图，联系指纹(connectivity fingerprinting)，群集技术(clustering techniques)，独立成分分析DTI(independent component analysis-DTI)，轨迹密度成像(track density imaging)，以及概率束图(probabilitic tractography)等[16，24]。

JME患者丘脑前部皮质有改变，表明丘脑前部任务调节的功能联系受损；丘脑至SMA/运动前区联系下降，丘脑对皮质运动控制性联系的能力下降；丘脑至右前额叶内侧及外侧及顶叶外侧联系降低为JME患者语言流畅性差的基础。此外底节-丘脑-皮质环路受损，影响操作及注意功能[16]。

前额叶认知网络(前额叶-SMA)及运动皮质联系增强[24]：前额叶皮质与中央区的联系增强，可使认知活动在JME患者的中央区引起癫痫样发放并诱发肌阵挛抽动。前额叶与SMA联系降低为JME患者额叶功能受损的解剖基础。SMA和枕叶联系增强，闪光可导致额中央区发放及发作。从目前的研究可以大致勾绘出JME的网络功能变化[24]。

增强：SMA-枕，SMA-颞叶新皮质，SMA前区-脑干。

降低：SMA前区-中央区，SMA前区-额极。

4 机 制

全面性癫痫起源于限局部位的观点尚有争端，其中有方法的缺欠产生相互矛盾的结果。就JME而言倾向于丘脑及额叶为发作的起源[1，9]。

4.1 电生理 广泛性棘慢复合波(GSWD)的起源虽有很多理论，目前多倾向于皮质灶理论，GSWD源于额叶皮质或躯体感觉皮质口周区，继之迅速泛化通过丘脑皮质回路的阵发性震荡使皮质和丘脑相互驱动迅速扩布至双侧[9]。JME的静息运动电位低于健康人[12]。丘脑皮质的异常震荡在JME可能触发肌阵挛抽动，丘脑发放使丘脑与皮质的节律同步化，包括运动皮质的锥体细胞[20]。睡眠微结构的分析表明在JME多棘波产生于丘脑，当多棘波的频率达到中央区的自身频率时即可引起肌阵挛抽动[10]。JME患者常有光阵发性反应(PPR)，PPR为纹状体-丘脑皮质受损的表现，JME患者rMT(静息运动阈值)比健康人短兴奋性高，健康人在闪光刺激(IPS)时壳核BOLD增高，JME患者则否，壳核的结构及功能异常使视觉刺激与运动相关区过度兴奋产生PPR[12]。

4.2 经颅磁刺激(TMS) JME病运动回路过度兴奋，在高需求的认知任务时激活运动系统并在运动皮质，前额叶及顶叶认知区之间形成功能耦联。健康人则否[6]。

4.3 默认状态网络(DMN) JME患者DMN抑制尤其在有认知任务时有显著去激活，导致运动相关区过度联系，可引起肌阵挛抽动[6，12]。

4.4 中枢神经递质 遗传性GABAA受体异常在JME起关键作用。JME患者丘脑GABA能神经元减少，GABA及NAA浓度降低，额叶GABA能神经元密度增加，GABA及谷氨酰胺(中枢神经递质前体)浓度增加。在常染色体JME家族发现GABAA受体α1亚组突变，使GABA激活的氯电流减弱，导致神经元异常兴奋产生肌阵挛抽动[20]。

5 总结及展望

近年由于影像学后处理技术的发展，以及大脑功能检测手段的进步，发现很多IGE有限局性结构和功能异常，为此Avanzini于2012年提出系统癫痫(system epilepsies)的概念。本文介绍近年来有关JME的研究，这些研究发现一些重要线索，很可能JME的发作起源于丘脑-皮质(主要是与运动相关的皮质)网络，但目前的结果尚不够完整，未能形成一致同意的结论。虽然如此，目前的初步结果支持ILAE最近提出的全面性发作的定义“起源于两侧半球网络内某一点，迅速扩布至两侧半球网络包括皮质及皮质下结构”。目前的初步结果尚不能将JME解释为限局性癫痫的一种[9]。

进行这方面的研究是有实际意义的，可以了解癫痫网络的构成及活动机制，可进一步了解大脑网络。有可能改进治疗思路，针对某一类癫痫网络的特点有针对性的治疗，如某特定部位的神经调控治疗。

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1003-2754(2017)01-0085-03

R742.1

2016-09-05；

2016-12-25

(北京大学第一医院神经内科，北京 100034)

王薇薇，E-mail：wangww@medmail.com.cn

综 述