曲唑酮的不良反应认识进展

孙振晓，孙宇新，于相芬

（1.山东省临沂市精神卫生中心精神科，山东 临沂276005；2山东大学医学院2013级，济南 250012）

曲唑酮的不良反应认识进展

孙振晓1**，孙宇新2，于相芬1

（1.山东省临沂市精神卫生中心精神科，山东 临沂276005；2山东大学医学院2013级，济南 250012）

曲唑酮；不良反应

曲唑酮是一种5-羟色胺（5-HT）回收抑制剂，可应用于睡眠障碍、抑郁障碍、焦虑障碍、痴呆等疾病的治疗[1]。随着其在临床的广泛应用，对其不良反应的认识也不断深入，现综述如下。

1 过敏反应

已有数例曲唑酮致药疹的报道[2-3]。张朝洁等[4]报道1例61岁的女性冠心病伴抑郁障碍患者，应用曲唑酮50mg/d 治疗，2天后双大腿内侧出现灼热、瘙痒、肿胀感，局部可见对称性手掌大小的红斑，边界不清，无隆起，压之不褪色，立即停用曲唑酮，并应用抗过敏药物，3天后消失。再次用药后又出现，停药及对症处理后消失。Ford 等报道1例63岁女性难治性抑郁症患者应用曲唑酮治疗后出现多形性红斑型药疹，主要累及四肢远端部分及手和足及手掌和足底，停药及对症治疗后消失[5]。

2 过量

Gamble 等对88例曲唑酮过量者进行分析，发现可为单一药物或联合其他药物过量，其中73例恢复，6例出现并发症，9例死亡，死亡者均为合并其他药物或酒精[6]。Henry等分析了22例单独急性曲唑酮过量者的临床表现，最常见的嗜睡（11例）、共济失调（5例）、恶性呕吐（4例）、口干（2例），2例患者昏迷，经支持治疗恢复[7]。已有曲唑酮过量致QT间期延长[8-10]、嗜酸性粒细胞性肺炎及呼吸衰竭[11]、低钠血症及癫痫发作[12]的报道。Wittebole 等报道1例曲唑酮及氟西汀过量出现持续性低血压[13]。Chung 等报道1例30岁女性患者服用大量曲唑酮后出现尖端扭转性室速，经电除颤及静脉应用硫酸镁后恢复正常心律[14]。de Meester等报道1例40岁过量服用曲唑酮自杀死亡的患者出现致命性心律失常，尖端扭转性室速及完全性房室传导阻滞，入院时血曲唑酮浓度为25.4ug/ml，出现多脏器功能衰竭，在入住急诊科24小时内死亡[15]。

3 眼部不良反应

残迹为新近看到物体的影像持续存在或再现。Hughes 等报道3例抑郁症患者应用曲唑酮治疗后出现残迹，且为剂量依赖性的，在减量或停药后消失[16]。

4 心脏不良反应

已有曲唑酮致室性心动过速[17-19]、快速房颤[20]、房室传导阻滞[21-22]及心动过缓[23-24]等的病例报道。

5 外周性水肿

Barrnett等报道10例抑郁症患者应用曲唑酮后出现外周性水肿及体重增加，在曲唑酮减量或停用后很快缓解，并提示是剂量依赖性的[25]。

6 肝脏不良反应

曲唑酮所致肝脏毒性可表现为慢性损害，也可表现为急性肝细胞性及胆汁淤积性肝损害。Fernandes 等报道1例曲唑酮致可逆性肝损害，该例发生于用药18月后，且患者在应用皮质激素期间[26]。Rettman等[27]报道1 例46岁男性HIV阳性患者，既往有药物滥用及丙型肝炎病史，应用HIV药物控制较好，因可卡因戒断入院，应用标准脱毒程序，美沙酮50mg/d,可乐定0.1mg，每日2次4天，曲唑酮200mg/d 4天，在入院后第5天实验室检查显示急性胆汁淤积性肝炎，停用曲唑酮及可乐定，其他药物未变，在停用曲唑酮及可乐定10天后肝功能改善。Beck 等报道曲唑酮致慢性活动性肝炎1例[28]。

Longstreth 等报道曲唑酮致肝毒性及白甲1例[29]。Detry 等报道曲唑酮与文拉法辛联用致暴发性肝功能衰竭1例[30]。系48岁女性患者，既往无肝病史，应用文拉法辛及曲唑酮治疗4个月后，出现暴发性肝功能衰竭，接受肝脏移植，患者完全康复，随访5年无异常。Hull 等报道曲唑酮与抗精神病药物联用致致命性肝坏死1例[31]。系72岁女性，因急性精神病性抑郁入院，给予atenolod 100mg每日、三氟拉嗪2mg，每日2次、曲唑酮200mg每晚，锂盐400mg，每日治疗。既往无肝病史，入院时肝功能检查正常。10周后，血丙氨酸转氨酶升至107U/L(正常<50U/L)，11周后，应用甲硫哒嗪25mg，每日3次替换三氟拉嗪。换用9周后患者出现黄疸，诊断药物性肝炎，停用所有药物，患者出现肝性脑病，尽管积极处理，在出现黄疸54天后死亡。尸检肝脏病理检查：急性肝坏死伴胆汁淤积，中度慢性炎症浸润，主要出现在汇管区。

7 泌尿生殖系统不良反应

7.1 排尿困难

刘鹏飞[32]报道1例28岁的男性精神分裂症患者，应用阿立哌唑治疗，剂量由5mg/d渐增至20mg/d，未出现排尿困难，因出现焦虑，加用曲唑酮50mg，每日2次，出现轻度排尿困难症状，剂量增至100mg，每日2次，排尿困难症状明显，停用曲唑酮，加用六味地黄丸8粒，每日2次，7天后症状消失。

7.2 对性功能影响

7.2.1 阴茎异常勃起及阴蒂勃起

男性患者服用曲唑酮引起阴茎异常勃起的发生率为1/6000[1]。Warner等对曲唑酮与阴茎异常勃起的关系分析发现，阴茎异常勃起常在应用曲唑酮治疗的前28天出现，曲唑酮剂量多在150mg/d或以下，任何年龄组均可发生[33]。Pescatori 等报道1例女性患者应用曲唑酮后出现痛性阴蒂勃起，持续24小时[34]。

7.2.2 性欲增强

在男女性患者均有曲唑酮致性欲增强的报道[35,36]。Purcell等报道1例绝经后妇女服用曲唑酮致自发性性高潮[37]。

7.2.3 射精抑制

Kaufman 等报道1例男性精神障碍患者应用氟西汀、双丙戊酸盐、拉莫三嗪、曲唑酮及氯硝西泮治疗出现射精抑制，根据用药史提示是曲唑酮所致，停用曲唑酮48小时内，射精抑制恢复[38]。

8 内分泌系统不良反应

Arslan 等报道曲唑酮致乳溢1例，系抑郁障碍患者在应用西酞普兰（40mg/d）治疗6周，为了强化疗效，加用曲唑酮（100mg/d）2周后出现乳溢，停用曲唑酮后消失[39]。

9 神经系统不良反应

9.1 肌阵挛

Darko 等报道曲唑酮致肌阵挛1例[40]。系39岁男性HIV感染合并抑郁障碍患者，因并发肺结核及间质性浆细胞肺炎入院。入院前患者使用曲唑酮每晚50mg治疗抑郁障碍2个月，因发热寒颤、疲乏2周入院，在入院时患者存在手震颤，静止时消失。入院后4天，曲唑酮增至100mg,并加用氟西汀20mg，3天后其焦虑加重及手震颤恶化。停用曲唑酮及氟西汀，7天后震颤消失。

9.2 舞蹈样动作

McNeill 报道曲唑酮致舞蹈样动作1例[41]。该患者系78岁女性，因失眠应用曲唑酮50mg、氯美噻唑384mg每晚一次服用，3天后四肢出现广泛的、对称性舞蹈样动作、不自主扮鬼脸及伸舌动作，急入院。该患者73岁时曾因冠心病做冠状动脉搭桥术及二尖瓣修补术，15岁时患风湿热出现Sydenham舞蹈症。有低血钠史2年（125～130mmol/L）。无神经系统疾病家族史。未服用其他引起运动障碍的药物。体格检查及神经系统检查除MMSE 21/30外余无异常。血常规、脑CT及胸片、腹部CT正常，肝肾功能、甲状腺及甲状旁腺激素水平正常、血沉、抗“O”及抗核抗体正常，血钠无新的变化，血浆渗透压正常。应用地西泮5mg控制舞蹈样动作，异常运动在停用曲唑酮及地西泮6天后缓解。住院12天出院，未再出现舞蹈样动作。

9.3 癫痫发作

已有曲唑酮致全身性癫痫及复杂部分性癫痫发作的病例报道[42-43]。

9.4 锥体外系反应

曲唑酮代谢物m-氯苯哌嗪抗5-HT2A受体，理论上可抵消曲唑酮拟5-HT能引起的锥体外系反应，但若曲唑酮代谢较慢，曲唑酮浓度较m-氯苯哌嗪浓度高，则阻断5-HT回收比阻断5-HT2A受体占优势，其结果是激动5-HT2 受体，抑制多巴胺（DA）释放，引起锥体外系反应[1]。已有数例曲唑酮导致急性肌张力障碍的报道[44-46]。Fukunishi 等报道1例伴有抑郁障碍的血液透析患者应用曲唑酮治疗，抑郁症状消失，但出现类帕金森氏征，停用曲唑酮1周内缓解[47]。Patterson 等报道1例43岁男性脑外伤患者在应用曲唑酮及氟西汀1周后出现言语功能障碍，包括构语障碍及言语阻滞，可能是锥体外系反应的表现[48]。Demuth 等报道1例65岁女性双相障碍伴发心血管疾病患者，应用锂盐维持治疗，在加用大剂量曲唑酮治疗急性抑郁发作后出现运动障碍，曲唑酮减少剂量后不自主运动很快消失[49]。Lin 等报道曲唑酮致迟发性肌张力障碍1例[50]。

10 5-HT综合征

5-HT能药物过度激动脑干和脊索的5-HT1A、5-HT2和5-HT3受体，引起5-HT综合征，表现为精神状态和行为的改变，运动系统功能改变，植物神经功能紊乱等症状[1]。Rao报道单用曲唑酮致5-HT综合征1例[51]。但多数报道为合并用药。已有曲唑酮合并氟西汀[52]，曲马多、安非他酮、曲唑酮合并羟考酮[53]，曲唑酮合并坦度螺酮[54]，曲唑酮合并文拉法辛[55]，曲唑酮合并奈法唑酮[56]，曲唑酮、阿米替林合并锂盐[57]，曲唑酮合并帕罗西汀[58]，曲唑酮合并丁螺环酮[59]，曲唑酮合并阿米替林[60]等引起5-HT综合征的报道。

11 精神方面不良反应

11.1 意识障碍

Lennkh 等报道3例抑郁障碍患者应用曲唑酮导致谵妄，2例既往存在器质性脑损害，1例有甲状腺功能障碍，在应用曲唑酮后出现幻觉、精神运动性激越及认知改变，停用曲唑酮后立即恢复[61]。

Damlouji 等报道3例伴有抑郁障碍的贪食症患者应用曲唑酮后出现谵妄[62]。Galluzzi等报道曲唑酮致昏迷1例[63]。该例为一名80岁Alzheimer病患者，无躯体疾病及血管性危险因素，已应用溴西泮3.5mg，多奈哌齐5mg睡前，维生素E 600mg，每日2次治疗3个月，患者症状无改善。因肢体出现淤血点停用维生素E ,加用银杏叶提取物（Egb761）80mg，每日2次。为更好地控制行为障碍，将溴西泮换为曲唑酮20mg，每日2次，第3天下午18:00出现步态不稳及困倦，19:00照顾者试图拍打患者面部叫醒她，未能成功。测血压：120/55mmHg,Glasgow昏迷量表评分6/15，急送附近医院，给予氟马西尼1mg 静脉注射后即刻清醒。清点家中药品，患者按医嘱服药。停用曲唑酮及Egb761，继续应用溴西泮，2个月后随访，患者认知功能、行为障碍无改善。

11.2 听幻觉

Shiotsuki 等报道1例26岁女性抑郁障碍患者，自18岁患病时开始曾应用米那普仑、米安舍林、帕罗西汀和氟伏沙明等多种药物治疗，均因不能耐受不良反应而不依从治疗。数年来一直应用氟硝西泮、溴替唑仑、左美丙嗪治疗。在抑郁发作期间，从未出现听幻觉。2013 年1月患者在晚上服用氟硝西泮（2mg/d）、溴替唑仑(0.25mg/d)、左美丙嗪(15mg/d)后出现白天嗜睡，将治疗药物改为氟硝西泮（2mg/d）、溴替唑仑(0.25mg/d)、左美丙嗪(5mg/d)及曲唑酮（50mg/d）每晚服用，2013 年2月将曲唑酮减为25mg/d，其他药物剂量不变。2013 年4月患者出现听幻觉，在家中听到其弟弟、其祖母及其离婚父亲的声音，他们都不与患者住在一起，听幻觉在晚上出现。对布南瑟林及帕利哌酮无效，对利培酮部分有效。停用曲唑酮后，患者听幻觉戏剧性消失。停用利培酮后亦未再出现[64]。

11.3 躁狂

已有6例双相抑郁或单相抑郁患者服用曲唑酮后出现轻躁狂或躁狂症状，停用后缓解[65-67]。

11.4 其他

Mizoguchi等报道低剂量曲唑酮致瓦解性精神病1 例[68]。Lacy等报道曲唑酮联用舍曲林后出现分离症状[69]。

12 其他

尚有曲唑酮致粒细胞缺乏[70]、白细胞分裂性脉管炎[71]、晕厥[72]及严重头痛[73]的报道。

曲唑酮的上述不良反应应引起临床医师的高度重视，严格掌握药物治疗的适应证和禁忌证，用药期间要严密观察药物不良反应，及时发现，及时处理，确保用药安全。

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10.15900/j.cnki.zylf1995.2017.03.016

2017-01-12；

2017-02-20）

孙振晓（1969.02-），男，汉族，本科学历，学士学位，主任医师，研究方向：临床精神医学。

**通讯作者：孙振晓，E-mail:szx.ywk@163.com