僵人综合征1例报道并文献复习

岑雨樱， 于 澎， 张亚倩， 荆效忠， 黄 朔， 董 铭， 马涤辉

僵人综合征1例报道并文献复习

岑雨樱1， 于 澎2， 张亚倩1， 荆效忠1， 黄 朔1， 董 铭1， 马涤辉1

僵人综合征(stiff person syndrome SPS)是一种罕见的中枢神经系统自身免疫性疾病，疾病的发病率是百万分之一，以进行性波动性的肌肉僵硬、痉挛为特点。1956年由Moersch和Woltman首次报道[1]。1988年Solimena发现SPS的主要标志物--抗谷氨酸脱羧酶抗体(ant-GAD)[2]，是SPS研究史上一项重大飞跃，并由此发现SPS与糖尿病之间的免疫关联。自此，开始用免疫抑制治疗SPS患者。在过去几十年中，关于SPS的研究不断进展，发现了两性蛋白抗体(anti-amphiphysin)、桥尾蛋白抗体(anti-gephyrin)及抗GABARAR这些特异抗体与SPS之间的关系。虽然对于SPS的研究近几年来有了长足的进展，但由于SPS的临床表现多种多样，部分临床表现缺乏特异性，其鉴别诊断工作量较大，故误诊率较高。2009年 Dalaks 修改了原诊断标准[3]，但对于实际临床运用中仍有许多局限。现将我院收治的一例报道如下。

1 病例简介

患者，男，58岁，因“颈部不适伴四肢活动受限1 m，加重1 w”入院。该患者缘于入院前1 m无明显诱因出现颈部发紧感，并逐渐出现四肢活动受限，逐渐加重直至影响正常生活。1 w前当地医院以“颈椎病”转入我院脊柱外科，行相关检查后于入院5 d转入神经内科。既往：高血压病史3 y，平素血压控制在130～140/90～100 mmHg；自述30 y前因“感冒”于当地医院就诊时考虑“脑炎”，但具体诊疗不详；吸烟史50 y，平均20支/d，饮酒史30 y，平均150 g/d；近2～3 y来体重下降约10 kg。无明确外伤史。

入院查体：生命体征平稳。神清语明，脑神经查体未见异常；四侧肌力5级，双上肢耸肩及外展活动时诉酸胀疼痛难忍，致活动受限。双上肢肌张力正常，双下肢肌张力显著增高，无肌球。痛觉检查时的刺激可引发严重的肌肉痛性痉挛，深感觉查体未见明显异常，共济检查配合不良；双上肢腱反射对称引出，双下肢腱反射亢进；双上肢霍夫曼征阴性，右下肢Chaddock征可疑阳性，项部肌肉僵硬，低头转头明显费力，Kernig征无法配合。查体时发现该患者腹部肌肉明显呈持续收缩的僵硬状态。追问病史，患者诉该症状已持续约2 y，未治疗。患者入睡后查体，发现其双下肢及腹部肌张力恢复正常，醒后其肌张力短期内再度增高。

入院后血常规、凝血常规、尿常规、血糖(空腹+三餐后2 h)、糖化血红蛋白、肌酶、布氏杆菌凝集试验及PCR定量检测(血+脑脊液)、肿瘤标志物(男性12项)、甲功5项、外科综合未见异常。脑脊液常规生化、脑脊液免疫球蛋白IgG、细胞学结果正常。CSF寡克隆区带(OCB)阴性，血清寡克隆区带(OCB)阳性；脑脊液及血清中副肿瘤综合征抗体谱(包括抗GAD抗体)结果阴性；肺部多排CT平扫未发现可疑癌性结节。磁共振头部平扫：脑内多发腔隙性脑梗死、缺血灶。颈、胸、腰椎磁共振平扫示椎体存在多处异常信号，考虑血管瘤或变性可能性大，并有多处退行性病变。该患于入院后查肌电图，结果如下：(1)所检上肢运动和感觉神经传导正常。(2)所检腹直肌、股直肌安静状态下未见异常自发电位；可见持续的正常运动电位发放，静注安定后运动电位发放减弱直至消失。综合病史及各项检查结果，临床诊断：僵人综合征。予以巴氯芬 10 mg 3次/d，地西泮5 mg 2次/日口服。患者颈部发紧及四肢活动受限现象于药物治疗后明显缓解，现可独立行走，生活自理能力恢复。

2 讨 论

SPS确切的病理生理学过程尚不清楚，目前被广泛接受的理论为抗谷氨酸脱羧酶(GAD)抗体引起中枢神经系统内γ-氨基丁酸(GABA)合成障碍[4]，从而导致脑干或脊髓运动神经元兴奋性升高，兴奋冲动发放频繁，继而导致肌肉僵硬痉挛。GAD存在两种亚型，GAD65和GAD67，两者具有不同的分子量、构型及酶活性。GAD65位于突触囊泡内，满足突然增加的GABA的需求，GAD67位于细胞质内，提供稳定的基础量[5]。研究发现，虽然抗GAD抗体对两者亚型均起作用，但抗GAD的抗体滴度对于临床症状的严重程度、治疗效果及预后并无预测价值，在治疗过程中监测抗体滴度没有临床意义[3，6]。除了抗GAD抗体，与SPS病因有关的其他抗体也在近几十年中逐渐发现，包括两性蛋白抗体(突触前囊泡蛋白，与恶性肿瘤相关)、桥尾蛋白抗体及抗GABARAP抗体。

根据该病的临床表现及病程，可分为经典型和变异型SPS。2009年Dalakas 提出了最新的诊断标准，以下条件为诊断SPS所需要的：(1)躯体中轴部肌肉僵硬，尤其是腹部、胸腰部及脊柱旁的肌肉，严重时可导致脊柱前凸过度；(2)触觉或听觉刺激可引发更为严重的肌肉痛性痉挛；(3)主动肌和拮抗肌上存在连续运动单位活动的证据；(4)没有发现其他神经系统证据表明可能存在另一种诊断；(5)免疫细胞化学、免疫印迹或放射免疫检定法证实的血清学阳性结果[3]。以上诊断标准是“经典”SPS，即躯干型SPS(stiff-trunk syndrome)最好的定义。Brown及Marsden将临床上许多不典型的病例归纳为僵人叠加综合征，即SPS变异型，分为SPS肢体型(stiff-limb syndrome)和进展性脑脊髓炎伴僵直型(progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus，PERM)[7]。SPS肢体型(stiff-limb syndrome)表现为局限于一个肢体内的肌肉僵硬痉挛，可能是因为特异性的炎症有选择性的破坏脊髓中间神经元的灰质，但最终肌肉僵直的症状会累及躯干。约有15%僵肢综合征的患者抗GAD抗体阳性，根据报道，这些患者平均3.5 y后需要依靠轮椅活动[8]。PERM的患者具有突出的脑干、脊髓和自主神经功能受累的临床表现，常伴有抗GABARAP抗体阳性。从目前可用的标本进行组织学研究时发现，在脑桥、髓质、小脑、脊髓、和自主神经节内存在神经胶质细胞的改变和细胞脱失[8]。本文所报道的病例最终诊断主要是依靠临床表现、治疗效果及肌电图，而缺乏特异性抗体方面的支持。但除抗GAD抗体以外，还存在其他特异性抗体与SPS发病有关，该患尚存在其他抗体阳性的可能性。

肌电图在SPS的诊断及鉴别诊断中尤为重要，其特征性的表现为在静息状态下运动单位电位持续性放电，可被苯二氮卓类药物抑制。以上表现在有强直痉挛的肌肉上尤其明显，故我们挑选脊旁肌、腹直肌等躯干肌肉进行检查，以增加诊断的敏感性。另外肌电图的检查需要患者的配合，当患者无法完全放松时也可出现运动单位的持续放电，干扰诊断。我们需要在检查时剔除由配合不良因素造成的伪像，从这方面说，肌电图检查时需要临床医生在场提供支持。

SPS的鉴别诊断工作量是巨大的，包括破伤风、脊髓病、肌病、帕金森病和非典型帕金森综合征、脊髓侧索硬化症、强直性脊柱炎、神经性肌强直等。对于一个肌电图及血清学结果阴性但临床表现高度怀疑SPS的患者，我们建议的全面检查包括：血常规、凝血常规、尿常规、生化、甲功、肌酶、血沉、CRP、维生素B12、风湿免疫相关检查(类风湿因子及抗核抗体)，肺CT(是否存在纵膈肿瘤)、腹部CT和骨盆片、头部MRI，脑脊液检查(副肿瘤综合征相关抗体、寡克隆带、免疫球蛋白IgG以及相关的特异性抗体)。本文所报道的病例应排除颈椎病及破伤风所致。与破伤风的鉴别诊断除了肌电图特异性的表现及抗体检测以外，临床表现中该患未累及面部肌肉，且病史较长，病程逐渐进展，无明确外伤史均可有助于鉴别。SPS的早期诊断困难，与其早期表现不典型，临床表现多变有关。且该病主要的临床表现，波动性的肌肉僵硬痉挛的严重程度可受情绪波动的影响，部分患者可合并精神症状，常被误诊为精神类疾病。此外，误诊率较高与临床医生对SPS的变异型认识不足也有一定关系。

由于SPS无法治愈，目前的治疗以改善患者症状及提高其生活质量为目标。自1963年Howard第一次将安定用于SPS患者的治疗以来[9]，苯二氮卓类药物一直被认为是SPS的一线药物。作为GABA受体激动剂，除了抗惊厥，更主要的是其强大的肌肉松弛作用。每次予以5～100 mg的地西泮，可以根据患者病情逐渐增加剂量[10]。不建议在治疗的开始即使用大剂量，以免出现呼吸抑制、嗜睡等副作用。γ-氨基丁酸药物在临床上也有广泛的运用，例如加巴喷丁、丙戊酸钠及左乙拉西坦。巴氯芬作为GABA受体激动剂，常与地西泮合用，常规用法为口服。但由于其脑脊液生物利用度较低，有部分研究建议使用巴氯芬鞘内注射来治疗严重的肌肉僵硬痉挛状态[11]，虽效果明显，但鞘内注射大大增加了感染的机会，有可能导致自主神经功能衰竭由此导致患者死亡，需谨慎使用。对于使用一线药物治疗后效果不佳的患者，可以考虑使用血浆置换或静脉注射丙种球蛋白，血浆置换的不良反应比静脉注射免疫抑制要少，适用范围要广。在约翰霍普金斯研究所的研究中，一线治疗失败的患者，其中有56%的患者经血浆置换治疗有效[12]。有研究表明患者对血浆置换疗法耐受性良好，经治疗的患者中仅有4.75%出现不良反应[13]。此外，利托单抗在SPS治疗方面也是一项有前景的研究。

除了药物治疗，认知行为疗法也是十分有意义的，患者的病情波动可受其心理状态的影响。一项研究表明，大约44%的患者的焦虑状态可诱发其出现严重的运动症状[14]，CBT(Cognitive behavioral therapy 认知行为疗法)法可能是有效的[15]。

目前，对于SPS的分类尚未形成一致的意见，Brown及Marsden提出的分类方法是目前运用得最广泛的。同时，我们认为基于病因对疾病进行分类(自身免疫性、副肿瘤性、隐源性)，对于指导治疗及估计预后可能更有价值。该患近期内体重下降明显，目前虽无恶性肿瘤证据，但长期观察及定期复查对其而言是十分重要的。

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2017-01-05；

2017-03-11

(1.吉林大学白求恩第一医院神经内科和神经科学中心，吉林 长春 130021；2.吉林大学第二医院眼科中心眼底病科，吉林 长春 130041)

董 铭，E-mail：neuromdong@ 163.com；马涤辉，E-mail：madihui@263.net

1003-2754(2017)03-0275-02

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