反常性痤疮发病机制及治疗研究进展

宋凡君 马燕雪 栾秀丽 杨桂兰



反常性痤疮发病机制及治疗研究进展

宋凡君 马燕雪 栾秀丽 杨桂兰

反常性痤疮发病机制与遗传、免疫、感染等因素有关,包括γ-分泌酶的表达，Notch信号通路传导及Toll样受体等，治疗上首选药物治疗，效果不佳，可行外科手术治疗，本文对反常性痤疮发病机制及治疗进展进行综述。

反常性痤疮； 发病机制； 治疗

反常性痤疮(inversa acne, AI)又名化脓性汗腺炎，是一种慢性炎症性皮肤病，以反复发生脓肿、窦道及瘢痕形成为特征性表现，青春期发病，多见于女性。目前其发病机制尚不明确，近年来对其疾病在遗传、免疫学研究上取得重大突破，如γ-分泌酶相关基因表达及其在发病机制的作用，Notch信号通路传导在发病机制的作用和Toll样受体(Toll-like receptor, TLR)参与的炎症反应等。但是AI病因错综复杂，了解的极其肤浅，未能对其病因作出很好的阐述，目前对本病的研究主要集中在分子生物学和免疫学，随着医学的进展其发病机制会有更新的突破，并为进一步诊疗发挥指导作用。

1 γ-分泌酶在AI发病机理中的作用

γ-分泌酶复合物是一种“ 嵌入式”I型跨膜蛋白酶[1]。相对分子质量约为170 ku，主要通过对底物的剪切作用发挥重要功能。其主要组成为早老素(presenlin, PS)，早老素增强子2(presenlin enhancer-2, Pen2)，前咽缺陷蛋白(anterior pharynx-defective1, Aph-1)和呆蛋白(nicastrin, NCT)等4个亚基。PS是γ-分泌酶复合物的活化中心，辅酶因子(Pen2, Aph-1, NCT)对γ-分泌酶复合物具有促成熟、稳定及剪切活性的作用。γ-分泌酶参与体内许多重要生理调节过程，在AI的发病机制中，γ-分泌酶复合物切割多种膜蛋白，通过影响Notch信号通路，改变相关基因的转录和表达，参与疾病的发生。Wang[2]等研究发现γ-分泌酶基因突变与家族反常性痤疮发病有关，其中突变基因分别为NCSTN,PSENEN和PSEN1。目前报道γ-分泌酶基因突变17个位于NCSTN，3个位于PSENEN，1个位于PSEN1，其中3个无义突变、7个移码突变、7个剪切位点突变和4个错义突变[3]。Gao、von der Werth[4,5]等通过对4代AI家系进行全基因组扫描，将该疾病致病基因定位于染色体1p21.1-1q25.3,6p25.1-25.2和9p12-p13.11。Liu[6]和Pink等[7]研究证实γ-分泌酶基因单倍不足是AI的发病基础，而γ-分泌酶-Notch信号通路是AI的分子学机制。由此推断基因突变导致γ-分泌酶亚单位功能失调，相关信号通路不能正常传导，机体免疫应答失衡导致反常性痤疮的发展。

2 Notch信号通路传导在AI发病机理中的作用

Notch信号参与多种疾病的发生发展过程，Notch信号通路传导参与AI炎症反应已成为现在关注的热点。AI是一种遗传易感性且病因复杂的慢性炎症性皮肤疾病，而Notch在AI中起着重要的作用，如相关基因的转录和表达及炎症细胞的极化。Notch家族主要有4种受体(Notch1-4)和5种配体(Dll-1, Dll-3, Dll-4, Jagged-1和Jagged-2)均属单次跨膜蛋白。Notch信号的活化主要通过受体与配体结合后激活，经过两次水解，释放胞内段NICD，转运到核内与DNA连接蛋白结合并使活化，调控下游转录因子表达水平[8]。在核内NICD与RBP-J结合并吸引MAML-1，转录辅助因子形成转录活化因子，激活Notch下游靶基因，HES和HERP活化，继续调控下游基因表达，发挥生物学效应[9]，如Hes基因、CD25基因、核因子κB基因等在AI疾病中协调免疫细胞发挥作用。Notch信号系统是高度保守的信号通路，在免疫系统细胞的发育、分化及成熟的过程中具有重要作用，尤其是Notch4的表达局限于成熟的巨噬细胞[10]。Notch信号通路与其他调节巨噬细胞极化的信号通路具有广泛的网络联系，如Toll样受体，干扰素调节因子(interferon regulatory factor, IRF)，NF-κB，MAPK，JAK/STAT信号通路。TLRs主要表达于巨噬细胞和树突状细胞表面，与病原体及其代谢产物结合，促进免疫细胞前炎细胞因子和共刺激分子基因的表达，激发炎症反应，进而加重AI疾病的进展。TLRs的识别功能启动时，常伴随免疫细胞上Notch信号的表达上调及激活，促使炎症反应的发生或进一步加重[11]。所以Notch信号通路和TLRs相互作用下，调节巨噬细胞的功能。RBP-J依赖的Notch信号途径可以调节NF-κB的表达，而NF-κB信号是TLRs和Notch信号通路的枢纽，并且NF-κB信号通路是Notch信号通路调节巨噬细胞促炎症反应的主要通路[12]。因此Notch信号通路介导AI疾病的发生、发展，定向趋化炎症细胞，参与炎症反应。

3 TLRs在AI发病机制中的作用

反常性痤疮发病机制中的一个重要因素是病原微生物的定植，多种细菌能从患者皮损中培养出来，以金黄色葡萄球菌和链球菌最常见，目前很多学者认为毛囊病变是核心，细菌是继发因素[13]。在AI发病机制中病原微生物引起免疫系统参与炎症反应的机制仍不明确。但有学者认为AI与寻常痤疮在毛囊闭塞和细菌定植中有着类似的发病机制，在AI皮损中TLR2表达促使我们对其发病机制的进一步认识。Hunger[14]等研究发现，在AI患者皮损中CD68+巨噬细胞、CD209+树突状细胞及CD3+T细胞为浸润常见细胞。并且CD68+巨噬细胞、CD209+树突状细胞表达TLR2上调。有学者发现在固有免疫系统中TLRs是重要的模式识别受体(PRRs)，在诱导免疫反应中起着重要的作用，并刺激机体产生促炎因子和趋化因子。PRRs识别配体后与含TIR(Toll/IL-1 receptor)的接头蛋白介导，通过MyD88依赖途径或非依赖途径进行信号传导，活化NF-κB、IRF和AP-1的表达，进而诱导促炎细胞因子IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、TNF-α及IFN-γ等炎症因子的释放[15]。机体在正常生理情况下TLR处于动态平衡状态，γ-分泌酶基因突变导致其结构改变，功能失调，促使Notch信号通路介导巨噬细胞向M1极化，引起炎症反应，有研究学者用γ-分泌酶抑制剂(DAPT)阻断Notch信号通路促进TLRs诱导炎症反应[16]。所以Notch信号通路是生物学功能的关键调节器，上调TLR,启动炎症反应。

4 AI的治疗进展

AI皮损常发生于顶泌汗腺密集的皮肤皱褶部位，如腋窝、臀部、腹股沟及会阴部，也可见于头颈部。本病起源于毛囊，毛囊角化过度、毛囊漏斗部扩张及破裂和继发细菌感染为本病特点。AI治疗相对比较困难，不少患者没有得到有效的治疗，而且容易反复。至今外国文献也无有效临床指导的随机对照试验[17]。Hurley分级将AI的皮损分为三级：I级是脓肿形成，不伴有窦道和瘢痕；II级是一处或多处孤立的脓肿，伴窦道和瘢痕；III级是融合的脓肿和窦道形成。根据Hurley分级，对于I级、II级可以考虑药物联合物理疗法(红蓝光联合治疗和/或光动力治疗)的综合治疗，III级及药物联合物理疗法治疗效果不佳考虑自体皮移植术根治。国内AI通常首选药物治疗，以维A酸类、小剂量激素、抗生素、免疫抑制剂、抗雄激素类药物等较为常用。Join-Lambert等[18]，Boer等[19]，Brunasso等[20]对AI患者首选药物治疗，所有患者的症状均得到改善，可获得较好的治疗效果。对于药物治疗无效或是效果不佳，可以考虑外科手术治疗，根据患者皮损面积选择不同的手术方法，如切开引流术、局限性切除缝合术、皮肤移植术等，国外皮肤移植术较常用于AI的治疗[21]。不管是内科保守治疗还是皮肤移植术治疗都有复发的可能，所以在治疗上是一种挑战。

5 小结与展望

AI是一种以反复发生皮肤脓肿、窦道及瘢痕形成为特征性表现的慢性炎症性皮肤病。在疾病发生中，遗传因素是主导，毛囊病变是核心，体液免疫和细胞免疫共同参与的炎症性疾病。目前AI在遗传学上取得了巨大突破，γ-分泌酶亚单位基因的单倍体不足被认为是AI的遗传学发病的基础，γ-分泌酶-Notch信号通路被认为参与了AI的分子学发病机制，并且Notch信号通路影响着巨噬细胞及树突状细胞的TLRs表达。然而NF-κB信号通路是Notch信号通路调节巨噬细胞促炎症反应的主要通路，诱导促炎细胞因子和趋化因子的释放。从分子生物学和免疫学上简单地阐述，但该病的明确病因仍需要去探索，如何从基因水平、信号传导通路着手治疗该病，还需很长的路途要走。希望随着医学发展及对γ-分泌酶-Notch信号通路深入探究，将来会从基因水平及信号传导通路对该病做出预防和治疗。

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(收稿：2016-06-14 修回：2016-06-30)

Update of the pathogenesis and therapy of acne inversa

SONGFanjun,MAYanxue,LUANXiuli,YANGGuilan.

DepartmentofDermatology,LanzhouMilitaryAreaGeneralHospital,Lanzhou730050,China

YANGGuilan:E-mail:drgly2006@126.com

The pathogenesis of acne inversa is related to the genetic, immune, infection and other factors, including the expression of γ-secretase, Notch signal pathway and Toll-like receptor. The treatment of acne inversa includes drug and surgery. The update of the pathogenesis and treatment of acne inversa is reviewed in this article.

acne inverse; pathogenesis; treatment

兰州军区兰州总医院皮肤科,兰州，730000

杨桂兰，E-mail: drgly2006@126.com