神经修复临床细胞治疗现状与展望

黄红云毛更生陈琳

神经修复临床细胞治疗现状与展望

黄红云1毛更生1陈琳2

编者按：细胞治疗作为21世纪新的临床医疗技术已惠及多系统难治性疾病，给许多患者带来了希望。对细胞分类概念的正确定义及分类、干细胞与非干细胞基本概念与内涵的区分、间充质基质细胞与间充质干细胞的鉴定标准以及神经修复细胞治疗等一系列概念的正确理解，将有利于临床细胞治疗健康、有序、规范发展，同时对国家相关部委制定细胞治疗的政策至关重要。作者对细胞的概念认识，细胞、干细胞的分类与区分，神经修复临床细胞治疗和国家有关细胞治疗的法规及前景展望等方面进行了深入的探讨与详尽的叙述，这也许能够给该领域专业人员提供一些启示。当然，无论是肯定或否定这些观点，都需要有更多的实验和临床实践来支持。本刊秉承“百花齐放、百家争鸣”的原则，坚守“开放、中立”的立场，客观表达各位专家学者的学术观点，愿意为细胞领域的学者提供一个交流、沟通、争鸣的平台。希望各位专家学者各抒己见，畅所欲言，深入探讨以上细胞治疗的有关概念和见解，为政府有关职能部门制定、完善细胞治疗的管理法规提供信息，以更好地促进细胞治疗的健康有序发展，为人类提供更多的健康服务。

细胞治疗作为21世纪新的临床医疗技术已成为世界医学界共识，美国药监局将细胞治疗产品分为干细胞治疗产品和成熟/功能分化细胞治疗产品两大类。我国细胞治疗学界对这两类细胞产品尚无清晰的概念定义和确定二者的界限，有些人把国际细胞治疗学会制定的间充质基质细胞鉴定标准作为间充质干细胞鉴定标准，干扰了国家相关部委制定的细胞治疗政策、法规和管理，影响我国细胞治疗的健康发展。从神经修复细胞治疗开展时间和持续时间、发表文章及报告病例数、治疗效果和在专业领域影响力几方面看，我国在这一领域临床细胞治疗水平目前处于世界前沿。细胞学界应清晰定义干细胞和成熟/功能分化细胞治疗产品的概念并确定二者的界限，只有这样国家相关政府部门才能制定出边界清晰的细胞治疗产品管理法规，此是我国临床细胞治疗创新必须具备的法律法规保证。

干细胞； 标准； 间充质基质细胞； 神经修复

细胞治疗作为21世纪新的临床医疗技术正在不断发展，全世界不少国家已经根据各自国情制定出相应法规和管理制度；但至今，我国细胞治疗学界对细胞中干细胞和非干细胞概念和内涵缺乏清晰界定，细胞、干细胞、非干细胞的概念常被混淆，导致在执行相应政策时各涉及方都无所适从，影响了本领域健康发展。为此本文把与神经修复相关的临床细胞治疗状况做一系统梳理，就细胞分类、细胞概念认识误区、神经修复临床细胞治疗探索、国家有关临床细胞治疗法规和规定等专题逐一阐述和分析以抛砖引玉，期望能对我国细胞治疗健康、有序、规范探索发展有所裨益。

一、细胞分类

目前用于临床治疗或试验研究的细胞有不同分类 方 法[1-2]（http：//h.wokeji.com/jiankang/yjqy/201509/t20150904_1642304.shtml），美国卫生及公共服务部和食品和药品管理局（Guidance for Industry： Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products）把细胞治疗产品分为干细胞和成熟/功能分化细胞治疗产品两大类（http：//www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/GuidanceCo mplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm）；后者在神经修复临床治疗研究中又分为特殊功能类和非特殊功能类。

（一）干细胞类

干细胞类包括人胚胎干细胞、人类诱导多能干细胞和成体干细胞，尽管干细胞具有很多优势，由于直接移植入体内后具有成瘤性和增殖分化不可控性，至今世界上没有任何一家医疗单位把胚胎干细胞或人类诱导多能干细胞直接应用于临床神经修复治疗研究或试验，使用的全部都是干细胞衍生产品。成体干细胞成瘤风险虽较胚胎干细胞或人类诱导多能干细胞低，但也未见任何单位直接把高纯度成体干细胞用于神经修复临床研究或试验（其最直接原因是缺乏特殊细胞表面标记把成体干细胞与其它细胞区别和分离出来），在神经修复临床治疗研究应用的也主要是成体干细胞衍生细胞。即使是成体干细胞衍生产品，是否能避免成瘤实际上也正是目前临床治疗研究的最核心问题。

（二）成熟/功能分化细胞类

特殊成熟/功能分化细胞类包括嗅鞘细胞、雪旺细胞、神经祖或前体细胞、神经元、小突胶质及其前体细胞、少胶质细胞等，主要依细胞特殊功能和旁分泌因子发挥修复治疗作用。

非特殊功能分化细胞类主要指来自于脐带、脂肪等组织的间充质基质细胞，和来自于骨髓、脐带血的单个核细胞，主要依其直接组织修复、旁分泌功能、免疫调控和促血管生成等改善局部或整体环境发挥修复治疗作用[1-3]。

然而即使是特殊分化功能细胞，如嗅鞘细胞，虽有促轴突再生、髓鞘化修复、促神经新生、神经重塑、神经替代等特殊神经修复功能，但这些作用并没有人们期望的那么大；目前已知被认为发挥临床神经修复作用的最主要机理是，一分泌或释放的神经生长因子或营养因子对神经的激励或调控、保护作用；二免疫调控作用；三促血管形成作用[1-2]。

二、细胞概念认识误区

现有研究发现在人胚胎胚泡期后至成人阶段，机体内几乎所有组织中都存在成体干细胞，如骨髓、脂肪、脐带及其它组织中的间充质干细胞、神经组织中的神经干细胞等，出生后通常含比很低。由于干细胞研究受到各国政府和基金会的大力支持，为了获得课题经费，很多细胞研究中的非干细胞研究都被混淆称为干细胞研究，在中国这种情况尤甚，干细胞概念边界被任意扩大和过分外延[1-2]（http：//h.wokeji.com/jiankang/yjqy/201509/t20150904_1642304.shtml），其 中最为严重的是成体干细胞概念外延和误用。神经修复临床探索研究中概念比较清楚的细胞类型有：嗅鞘细胞、施旺细胞、小突胶质细胞或其前体细胞、神经元等；概念模糊常被误称为干细胞的细胞类型有：间充质基质细胞、胎脑混合神经细胞和单个核细胞。

（一）间充质基质细胞（mesenchymal stromal cell）被误认为间充质干细胞（mesenchymal stem cell）

在2006年前，间充质基质细胞和间充质干细胞这两种细胞的命名常被混淆，更多时候是被称为间充质干细胞。然而国际细胞治疗学会提出这一类型细胞并不完全符合干细胞的基本属性，称其为间充质基质细胞更为准确[4]。因此2006年国际细胞治疗学会对间充质基质细胞做了最低鉴定标准要求，（1）在标准培养条件下呈纤维母细胞样形态，它是一种可塑粘附细胞，起源于发育早期的中胚层，在成体可来源于骨髓、脂肪、脐带及其它组织；（2）细胞免疫化学染色CD105、CD73、CD90呈阳性表达，CD45、CD34、CD14或者CD11b、CD79alpha 或CD19以及HLA-DR表面分子阴性表达；（3）在体外特殊培养条件下能诱导培养出骨、脂肪和软骨细胞等[4-5]，即其内含有成体干细胞或间充质干细胞，目前学术界广泛接受这一间充质基质细胞的鉴定标准。然而由于仍有人把这一间充质基质细胞鉴定标准误解成间充质干细胞的鉴定标准，2016年国际细胞治疗学会再次发文强调间充质基质细胞的属性和最低鉴定标准[3]，认为间充质干细胞必须满足特定干细胞标准要求，强调在实际应用中，研究者必须在其报告中清晰准确定义其所用细胞的名称[5]。在学术界，通常要么认可和采用别人制定的名称定义和标准，要么提出或制定自己的标准。目前现实存在的问题是，一些人在用别人制定的间充质基质细胞鉴定标准时，张冠李戴换成为间充质干细胞的鉴定标准。因此，非常期望这些科学家能提出自己的间充质干细胞鉴定标准，而不要再误用和盗用别人已有明确具体细胞定义的标准。

间充质干细胞是成体干细胞中最常见的一种干细胞，通常混在所提取组织的间充质基质细胞群中，在正常体内环境下，间充质干细胞和体内其它干细胞一样，分化能力随年龄增长逐渐降低；当发育到生长关键期后，各器官组织中的间充质干细胞大多保持在静止状态。对神经系统而言，只有在机体受伤害等特殊刺激情况下，小量间充质干细胞和神经干细胞才被激活诱导分化出所需要的组织细胞，修复部分受损害组织的结构和功能。在体外一般培养条件下，间充质干细胞不能分化出干细胞衍生细胞；只有在特殊培养条件下，它们才能诱导分化出所期望的干细胞衍生细胞类型。以脐带来源的间充质基质细胞为例，这一混合细胞群中无疑含有间充质干细胞，如体外给予特殊培养条件，这些间充质干细胞能分化出人们所需要的功能分化细胞，如骨、软骨、肌肉，甚至神经样细胞或心肌样细胞。然而目前神经修复临床治疗研究使用的间充质基质细胞，大多都是在一般培养条件下的细胞简单扩增，增殖代数一般为5 ～ 7代，通常也没有被诱导分化出特殊功能分化的细胞，将这类细胞称为间充质干细胞治疗完全是一种误导。目前最大缺憾是，间充质干细胞缺乏特殊性细胞表面标记，所以无法把它与间充质基质细胞区分开。混合细胞群中的间充质干细胞能被诱导分化为所需要的衍生功能细胞，学术界常以此来反推出这个细胞群中含有间充质干细胞，国际细胞学术界通常把这类研究才称为干细胞研究。

（二）单个核细胞被误称为干细胞

来自于骨髓、周围血或脐带血的单个核细胞群也常被误称为干细胞；如被用于神经创伤、肿瘤治疗时，则称为神经创伤干细胞治疗、肿瘤干细胞治疗等。然而这个细胞群中60%左右是淋巴细胞，40%左右是单核细胞，造血干细胞只有不足1%，间充质干细胞约占1/100 000[6]。对非血液系统疾病的神经系统而言，不论是直接应用还是一般培养条件下的扩增后应用，将单个核细胞治疗称为干细胞治疗显然是误导。可喜的是随着我国出台严格干细胞管理法规和加强监督管理，单个核细胞及其亚型细胞的治疗已基本被改称为单个核细胞或某亚型免疫细胞治疗了。

（三）胎脑混合神经细胞被误称为神经干细胞

来自于流产胎儿脑组织提取的原代或最初几代一般条件培养扩增的混合神经细胞，是另一个常被称为神经干细胞的误区，这种混合细胞中只含有1%左右的神经干细胞[7]。从细胞发育周期看，大多为神经祖、前体和成熟功能分化细胞，而从细胞类型看，主要是神经元、星形细胞和小突胶质细胞。神经干细胞作为成体干细胞的一种类型，具有自我更新和分化为各种神经细胞的能力。因此，只有在特殊培养条件下，做神经干细胞增殖传代或诱导分化出衍生神经功能细胞的研究才是神经干细胞研究。胎脑组织在一般培养条件下的简单扩增（一般不超过3代），只是一个神经混合细胞群随机增殖而已，将其称为神经干细胞显然是一种认识和误导错误。

（四）细胞概念误解梳理

如前所述，成人成体干细胞在其来源组织中比例很低。这些含有小量成体干细胞的混合细胞群，在一般培养条件下增殖后显示出的特性，大多是其中含比最多细胞的特性，并不能体现出成体干细胞的特性。把含有成体干细胞的间充质基质细胞群、单个核细胞群、混合神经细胞群等直接或简单扩增后应用于临床神经修复治疗研究是一回事，这属于非干细胞临床治疗研究。这些成熟/功能分化细胞直接或其旁分泌功能通过神经调控、神经保护和免疫调控等机制发挥修复治疗作用。临床实践常见细胞治疗后数小时或数天内，患者就可能出现神经功能修复和生存质量改善，这些作用显然不是其中的成体干细胞移植后分化成神经元并与宿主神经元建立联系才能发挥的作用，这些治疗效果与成体干细胞完全不相关，因此不是干细胞治疗。与前类非干细胞治疗研究相较，从含有成体干细胞混合细胞群中诱导分化出衍生功能细胞，应用于临床神经修复治疗研究这是另一回事，这才是干细胞临床治疗研究。将非干细胞治疗称为干细胞临床治疗研究这种误导性错误，在研究早期、认识受局限的情况下，用这种占比很低的成体干细胞来命名其来源的混合细胞群尚有情可原（早期这方面研究文章多采用这种命名方式），然而近些年在国际学术界这种误用已大幅度减少。

三、神经修复临床细胞治疗探索

中国和俄罗斯学者于2001年首先在世界上开展神经功能细胞——嗅鞘细胞用于晚期完全性脊髓损伤的临床治疗研究；结果显示细胞治疗能修复和改善患者的神经功能，提高患者的生存质量[8-11]，这一成果动摇和变革了中枢神经不可修复的传统理论，引燃和推动了全世界神经修复临床细胞治疗探索研究的发展[2，12]。

当前世界上已有40多个国家和地区应用细胞移植探索对神经疾病和损害的临床治疗价值，如嗅鞘细胞、雪旺细胞、神经祖/前体细胞、骨髓和脐带血单个核细胞、脐带间充质基质细胞等[12-29]。探索治疗研究病种涉及到脊髓损伤、卒中后遗症、颅脑损伤、痴呆、运动神经元病、帕金森病、多发性硬化、脑瘫等神经难治性疾病和损害[29-37]。这些治疗研究证实了功能细胞在临床应用上的安全性和一定程度的神经修复疗效。近年来胚胎干细胞、人类诱导多能干细胞和成体干细胞的衍生细胞也已在进行神经修复临床治疗试验研究，但这一类研究目的主要还是安全性试验[38-41]。

学术界必须清醒认识到，与2001年早期临床细胞治疗水平相比，整体水平只是横向扩展到更大范围验证了细胞治疗有一定神经修复疗效，这些扩展研究包括不同细胞种类、不同植入细胞途径或方法、不同植入部位、不同细胞数量、治疗不同疾病或损害及其不同病变期等方面[2]。从神经修复临床细胞治疗开展时间和持续时间、发表文章及报告病例数、治疗效果和在专业领域影响力来看，中国在这一领域的临床细胞治疗上现处于世界领先水平。

当前开展的初步综合治疗研究已显示出提高神经修复疗效的可能性，综合治疗方式包括不同细胞组合、不同植入途径组合、多疗程组合、与其它神经修复方法组合等[42-48]，因此需要进一步探索研究。

随着神经修复临床细胞治疗学术研究探索持续发展，国际神经修复学会及其中国分会和中国医师协会神经修复学专业委员会，依据发展进程制定并多次修订了细胞治疗临床应用专业行业规范或指南[49-53]，这对我国或世界神经修复临床细胞治疗有序、规范开展具有重要指导和参考意义。

四、国家有关临床细胞治疗法规和通知

我国已发布的临床细胞治疗研究法规和通知具体可分为两类，一类是干细胞方面的法规，国卫科教发[2015]48号，《干细胞临床研究管理办法》（试行）（造血干细胞除外）（http：//www.nhfpc.gov.cn/zhuz/xwfb/201508/edd275573bfc4a1 39f9c617a44135f5d.shtml）；所有进入临床研究的干细胞都必须按法规要求进行三期临床试验。另一类是按三类医疗技术管理的细胞治疗技术管理法规，这又可细分为限制类技术和未归类技术两类。限制类技术文件见于2015年7月2号发布的《国家卫生计生委关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》（http：//www.nhfpc.gov.cn/yzygj/s3585/201507/c529dd6bb8084e09883ae417256b3c49.shtml），在附件《限制临床应用的医疗技术（2015版）》中，列出“造血干细胞（包括脐带血造血干细胞）移植治疗血液系统疾病技术”。限制类技术可以通过报备制，由具备条件医院承担主体责任开展临床治疗研究工作。“未在上述名单内的《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》其他在列技术，按照临床研究的相关规定执行。”这些未在列技术包括原卫生部关于公布首批允许临床应用的第三类医疗技术目录的通知（卫办医政发[2009]84号）中的《细胞移植治疗技术（干细胞除外）》、《自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术》、《组织工程化组织移植治疗技术》（http：//www.nhfpc.gov.cn/zwgk/wtwj/201308/19a61b03ddcc40309a66f630c775c892）。文件通知中强调其他未在列技术“按照临床研究的相关规定执行”，然而开展这类技术临床研究具体执行那些“相关规定”？从国家现有法规或通知层面上看，缺少可操作和执行的明确管理法规，导致这些探索性治疗研究目前止步不前。

目前美国、日本、印度、韩国、伊朗、中国台湾以及欧洲一些国家都制定了各自的临床细胞治疗研究管理规定。借鉴一下日本相关规定：日本实施再生医疗备案监管制度，按照风险大小采取细胞分类管理。Ⅰ类（高风险），包括胚胎干细胞/人类诱导多能干细胞、转蛋白细胞、转基因细胞、异种细胞，医疗机构需向厚生省提出计划，由特定认定再生医疗等委员会审批后方可开展。Ⅱ类（中风险），包括成体干细胞、异体成体细胞，医疗机构向特定认定再生医疗等委员会申请审批后开展，向厚生省备案。Ⅲ类（低风险），包括自体成体细胞，由医疗机构认定的再生医疗等委员会审批后开展（http：//www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/kenkou_iryou/iryou/saisei_iryou/）。

从总体情况看，我国已制定了细胞概念和范畴中干细胞和非干细胞临床治疗研究的相关管理规定；但关键问题是干细胞与非干细胞的概念和内涵模糊，没有清晰的边际界定。出现的实际困局是，依据现已制定或准备进一步制定与细胞相关的法规，非干细胞探索治疗研究具体执行实施时，从国家相关部委管理部门、地方管理部门、责任主体医院、一线治疗研究实施者都很迷茫和无所适从。

近期国家发改委高技术产业司发表署名（黄汉权、姜江）文章指出，“干细胞领域法律法规的不配套、体制机制的不健全，一定程度上阻碍了干细胞基础研究和产业化，庞大的潜在需求无法及时转化为现实需求”（http：//gjss.ndrc.gov.cn/gjsgz/201702/t20170217_838200.html）。尽管国家发改委认识到“庞大的潜在需求无法及时转化为现实需求”，但他们并没有认识到出现这种问题的关键之所在，他们这里所提到的“干细胞”实际上指的是包括干细胞和非干细胞的整个细胞界。

造成这些误解的原因是中国主流学术界近些年把所有细胞都混淆为干细胞，模糊了干细胞在细胞中与其它非干细胞的边界，这种混淆造成了发改委、卫计委和药监局对细胞概念理解上的混乱，也造成国家卫计委和药监局除了出台严格干细胞管理法规外，对干细胞以外的其它非干细胞治疗研究模糊化管理。即把细胞移植治疗技术、自体免疫细胞治疗技术和组织工程化组织移植治疗技术作为三类医疗未归类技术可以开展临床研究，但由于缺乏操作细则，使其无法具体实施执行。

因此现在学术界应首先把干细胞与非干细胞基本概念与内涵梳理清楚，让制定法规的政府部门清楚这两类细胞的边界；因干细胞和非干细胞临床治疗研究二者的作用机理、适用范围、临床风险有很大差异，尤其是前者有成瘤风险，而后者没有成瘤风险。在国家制定出干细胞管理法规的同时，应尽快推进制定出简明合理、操作性强和可执行的非干细胞管理法规，这样才能让中国学者近20年的临床细胞（包括神经修复学和其它学科）治疗研究探索成果避免完全归零，才能真正推动中国临床细胞治疗研究健康、有序、规范发展，才有可能在前期治疗探索研究成果基础上，让中国学者再上层楼去引领世界潮流。

五、前景展望

细胞治疗作为21世纪新的临床医疗技术在全世界发展已势不可挡，正惠及越来越多需要救治的患者。对我国来说挑战和机遇并存，学术界当务之急是梳理清楚和界定细胞中干细胞和非干细胞的概念和内涵边际，使国家卫计委和药监局在制定出干细胞管理法规时，又能制定和出台可操作性强、易执行、概念和内涵边界清晰的非干细胞管理法规，这些是我国临床细胞治疗（包括干细胞和非干细胞）创新必须具备的法律法规保证。对神经修复学界而言，为了推动我国临床细胞治疗健康、有序、规范发展；在国家法规框架下应从三方面探索和创新：（1）推动获取高水平循证医学证据的临床细胞治疗学术研究，探索更有效的神经修复治疗方案；（2）不断深化和细化细胞治疗临床专业行业指南及不同病变适用和治疗原则；（3）制定行业或社团临床级细胞制备和质控标准或操作规程。

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Current status and prospect of cell therapy in neurorestoration

Huang Hongyun1, Mao Gengsheng1, Chen Lin2.
1Institute of Neurorestoratology, General Hospital of Armed Police Forces,Beijing 100039, China;2Department of Neurosurgery, Tsinghua University Yuquan Hospital, Beijing 100040, China

Huang Hongyun, Email:hongyunh@gmail.com

Cell therapy as a new medical technology in the 21st century has become the consensus of medical community in the world. The US Food and Drug Administration divides cell therapy products into stem cell-derived cell therapy products and mature/ functionally differentiated cell-derived cell therapy products. Cell therapy community in China has not clearly defined these two kinds of cell therapy products. One serious issue is that cell therapy community in China misuses the identification standards of mesenchymal stromal cell established by International Society of Cellular Therapy as the identification standard of mesenchymal stem cell, which has led to wrong policy, regulation and administration of cell therapy from the relevant government ministries, and hinder the development of cell therapy in China. In terms of the long history of clinical cell therapyof neruorestoration, published papers, number of treated patients, treatment outcome and impact in professional field, China is currently in the forefront of the world in the clinical cell therapy of neurorestoration. Only the academic community of cell therapy defines the clear concept of both stem cell therapy products and mature/ functionally differentiated cell therapy products and determines their boundaries, and related government ministries may develop laws and regulations with a clear boundary between two kinds of cell therapy products，which can promote clinical cell therapy innovation in China.

Stem cells; Standards; Mesenchymal stromal cell; Neurorestoration

2017-02-08）

（本文编辑：陈媛媛）

10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2017.03.008

100039 北京，武警总医院神经修复学研究所1；100040 北京，清华大学玉泉医院神经外科2

黄红云，Email：hongyunh@gmail.com

黄红云，毛更生，陈琳.神经修复临床细胞治疗现状与展望[J/CD].中华细胞与干细胞杂志（电子版），2017，7（3）：162-167.