CD151与肿瘤侵袭转移的关系研究进展

俞雷来 曹利平

●综 述

CD151与肿瘤侵袭转移的关系研究进展

俞雷来 曹利平

CD151蛋白是第一个被发现的四跨膜蛋白。α3、α6整合素可与CD151紧密结合形成CD151-α3β1/α6β1两种复合体，该两种复合体能够促进内皮细胞迁移和微血管增生，促进肿瘤细胞侵袭转移。CD151可直接与基质金属蛋白酶（MMPs）相互作用，调节其在细胞表面的定位、转运，溶酶体降解和蛋白水解活性。CD151蛋白作为细胞表面分子，有望成为肿瘤治疗的靶标。

CD151 整合素 肿瘤侵袭 肿瘤转移 四跨膜蛋白侵袭转移是恶性肿瘤的主要特征，已成为肿瘤患者死亡的首要因素。开展肿瘤侵袭转移机制研究可以探寻肿瘤细胞转移过程所处微环境中复杂的信号通路，以此寻找治疗靶标，为临床诊治提供有效方法。肿瘤侵袭转移需要激活复杂的分子信号网络，是多因素调控的动态过程，虽相关机制尚未完全明确，但学者们已发现一些调节基因如CD151基因（又称SFA-1，PETA3）[1]参与调节许多正常生理过程（细胞黏附、运动、活化和增殖）[2]和病理过程（肿瘤进展、转移）[3]。本文旨在对CD151及其在肿瘤侵袭转移过程中所起作用作一综述。

1 C D 1 5 1概述

1.1 CD151基因及蛋白结构特征 CD151蛋白是第一个被发现与癌症发展相关的四跨膜蛋白（tetraspanins，TM4SF）[4]。CD151基因首先从巨核母细胞白血病细胞系（巨核细胞株MO7e）克隆，定位于人类染色体11p15.5，分子量28kDa，其mRNA包含约1.6kb。TM4SF CD151含4个疏水跨膜结构域，形成1大1小2个胞外环（EC1小环和EC2大环）和1个胞内环（2个短末端组成），氨基末端和羧基末端均位于细胞质区[5]。胞外大环可与多种整合素及其它分子伴侣相结合形成复合体，N-末端可与其他TM4SF成员如CD9、CD63、CD81等相互连接形成TM4SF网络，C-末端可募集细胞内的信号分子[5]。

1.2 CD151蛋白组织分布与功能 CD151蛋白属于进化保守的TM4SF，几乎表达于所有细胞类型的组织中，如高表达于上皮细胞、内皮细胞、血小板、骨骼肌细胞、心肌细胞和平滑肌细胞等[6]。CD151蛋白与其他的TM4SF、整合素、细胞因子和信号蛋白相结合形成富含四糖蛋白的微结构域，参与和调节细胞的重要生物过程，包括细胞生长、黏附、迁移、侵袭以及信号传递等多种功能[2，6]。

1.3 CD151蛋白与整合素 CD151蛋白是与整合素结合并相互作用最为密切的TM4SF。CD151蛋白通过与层粘连蛋白结合的整合素家族密切作用，调节整合素介导的信号传递，在机体的众多生理及病理过程中起重要作用[7]。研究证实只有α3、α6整合素与CD151蛋白紧密结合，因此仅有CD151-α6β1/α3β12种复合体形式[2，7]直接作用于肿瘤细胞中对细胞运动起关键作用的下游效应分子。乳腺癌细胞中Src、FAK、Erk1/2、p38、Rac1和Ick，人肺癌细胞系A549中的Src、FAK、P130Cas和桩蛋白，人黑色素瘤细胞系中的Src、FAK、p38和JNK激酶等效应分子与肿瘤细胞的迁移密切相关[7-8]。

2 C D 1 5 1与肿瘤侵袭转移

2.1 CD151在肿瘤侵袭转移中发挥的作用 TM4SF调节涉及细胞迁移的所有重要蛋白质的功能，包括细胞-细胞黏附、细胞-ECC黏附、细胞骨架突起/收缩和蛋白水解ECM重构。CD151蛋白是与肿瘤侵袭转移相关最为密切的TM4SF[9]。CD151能够促进内皮细胞迁移和微血管增生，有利于肿瘤发展过程中，肿瘤细胞的浸润和转移。Zhou等[10]在具有高转移和侵袭性的神经胶质细胞瘤中发现CD151与整合素α3在mRNA和蛋白水平上，与对照相比明显升高。同时这些CD151-α3β1复合物与EGF/EGFR协同作用加强肿瘤细胞运动和侵袭能力。另外CD151与患者的复发和生存密切相关，可以成为肿瘤预后的判断指标之一。有报道显示CD151相关指标的高低与神经胶质瘤患者的生存期呈明显的负相关（P＜0.006）[10]。当CD151表达水平较高时，经过前列腺切除术治疗的患者更可能复发和加速肿瘤转移进展[11]。多变量分析的结果建议将CD151鉴定作为肿瘤患者生存的独立预测因子。Takeda等[12]研究发现注射癌细胞到CD151基因敲除小鼠体内，与对照组小鼠相比，肺转移和肿瘤细胞迁移肺内皮细胞的现象大大减少，表明CD151在促进肿瘤细胞入侵的肿瘤微环境中发挥作用。

2.2 CD151与肿瘤侵袭转移相关的作用机制

2.2.1 CD151-整合素复合体 CD151蛋白与自身发生相互作用，形成胞外大环的微结构域，其上特异性位点QRD194-196与整合素α3β1或α6β1特异性结合形成功能性复合体。CD151蛋白通过胞C-端募集细胞内的信号分子，产生细胞内的酶联反应。通过FAK通路调节张力纤维丝产生磷脂酰肌醇4磷酸和磷脂酰肌醇4,5二磷酸，调节细胞骨架成分中肌动蛋白的聚合，使细胞骨架重组，进而局部黏着斑形成，影响细胞黏附、扩散、迁移等[13]。有学者应用A549人肺腺癌细胞系进行研究，发现利用CD151单抗去除CD151-α3β1复合物中的CD151后，显著降低整合素α3β1与层粘连蛋白10/11的交互作用；而当α3β1与纯化的CD151重新结合时，粘连蛋白10/11结合活性恢复，促进了肿瘤细胞迁移能力[14]。还有报道称CD151在乳腺癌细胞体外和体内的侵袭转移效应与α3β1整合素糖基化的调节以及生长因子诱导的FAK、Rac1、lck和p38的活化相关[13，15]。CD151参与调节整合素α3β1两个独立的功能，其一是增强整合素α3β1介导的细胞黏附功能，其二是促进整合素α3β1激活的酪氨酸磷酸化[14]。

2.2.2 CD151与基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的相关性 MMPs在肿瘤侵袭过程中降解细胞外基质中的大部分蛋白成分，主要集中在侵袭性伪足的接触斑附近，进而破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障。另外MMPs在新生血管生成过程中发挥促进作用。因此，MMPs在肿瘤细胞侵袭转移中起关键性作用。CD151可直接与MMPs相互作用，调节其在细胞表面的定位、转运，溶酶体降解和蛋白水解活性。在处于3D细胞外环境的侵袭性癌细胞中，发现CD151-整合素α3β1复合体通过磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路调节MMP-2和MMP-9的产生[17]；并且CD151-整合素α3β1复合体可以通过至少两种PI3K依赖性信号机制来控制肿瘤细胞的侵袭转移：通过肌动蛋白细胞骨架的重排和通过调节MMP-2的产生[16]。Ranjan等[17]在人肝癌细胞中破坏CD151/整合素β1复合物，发现肝癌细胞的迁移、侵袭与MMP-9蛋白的分泌都明显受到抑制。

2.2.3 CD151与新生血管生成 内皮-肿瘤细胞之间相互关系促进新生血管生成，维持肿瘤生长，是肿瘤转移的先决条件和主要特征之一。目前认为CD151既调节内皮细胞又影响肿瘤细胞的黏附作用。研究表明激活细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase, ERK）信号通路可能参与CD151的血管生成效应。ERK的激活依赖于CD151-整合素蛋白复合物的形成，因此CD151的调节可以作为调节血管生成的新型治疗策略[18]。CD151-整合素复合物也是整合素信号转导的跨膜连接器，将细胞外的血管形成信号传导入细胞内，引发内皮细胞增殖、迁移和分化等一系列生理活动，促进血管生成。有研究在大鼠心肌梗死模型中将人类CD151基因导入大鼠心肌细胞，发现CD151的过表达可以增加缺血心肌中的微血管数量，并显著改善心肌梗死后的血流动力学参数[19]。这些研究均提示CD151基因在新生血管生成及肿瘤细胞转移的过程中起着重要作用。

2.2.4 CD151作用的信号通路 CD151可以激活PI3K通路，包括蛋白激酶B和内皮一氧化氮合酶的激活，促进新血管形成[19]。研究显示CD151在体外和体内对乳腺癌细胞的促迁移、侵袭效应是通过调节整合素α3β1的糖基化及诱导生长因子激活FAK、Rac1、lck和p38来实现的[13，20]。有学者发现，CD151-整合素α3/α6复合体和肝细胞生长因子受体c-Met形成结构和功能上的关联，并调节c-Met/HGF驱动的癌基因活性[21]；c-Met和整合素β4形成信号传递复合体，CD151是其形成的始动因素，在肝细胞生长因子参与下该复合体会促进肿瘤细胞侵袭性生长。

2.2.5 CD151与生长因子介导的肿瘤及其微环境相互作用 致癌基因突变、生长因子信号传导、黏附因子受体、肌动蛋白细胞骨架结构，细胞-细胞接触处的E-钙粘蛋白表达和基底膜组成的变化是肿瘤侵袭转移的重要决定因素[22]。在与通过细胞外基质和信号通路的细胞相互作用中，整合素起重要作用，促进肿瘤细胞黏附或转移[13]。与层粘连蛋白结合的整合素主要是α3β1、α6β1、α6β4和α7β1，而CD151主要与α3β1、α6β1形成复合物发挥相关生理学效应[7]。

3 C D 1 5 1与肿瘤治疗

目前，众多研究表明CD151的表达水平会随着肿瘤进展而上升。与原发期肿瘤相比，转移期肿瘤的CD151水平最高。这在非小细胞肺癌、结肠癌、肝细胞癌和前列腺癌中都得到了证实[22]。具有CD151-整合素β1复合物高表达特征的肝癌患者在整个患者群中表现出最差预后[17]。CD151的特性决定其有可能成为一个很有前景的抗肿瘤靶点，利用免疫治疗、RNA干涉等技术结合新的药物递送系统，可以靶向杀伤易侵袭转移的肿瘤细胞。

4 展望

CD151是临床上可作为反映肿瘤疾病进展的生物标志物，且其对肿瘤侵袭过程起调节作用。多项研究结果表明，在体内或体外研究中，通过调控CD151-整合素复合物可以抑制或促进肿瘤侵袭转移。CD151也影响着与其配体蛋白的定位和结构，而这些蛋白又对许多肿瘤的代谢、生长和转移起决定作用。CD151蛋白作为细胞表面分子，有望成为肿瘤治疗的靶标。

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（本文编辑：李媚）

10.12056/j.issn.1006- 2785.2017.39.8.2016- 1818

312400 嵊州市中医院外科（俞雷来）；浙江大学医学院附属邵逸夫医院普外科（曹利平）

曹利平，E- m ail：cao@ zju.edu.cn