替罗非班致重度血小板减少症1例

孙彦琴，朱翠玲，闫奎坡，刘新灿，李 明



替罗非班致重度血小板减少症1例

孙彦琴，朱翠玲，闫奎坡，刘新灿，李 明

替罗非班；血小板减少症

1 典型病例

病人，男，78岁，汉族，以“发作性心前区疼痛20年，加重伴持续心前区疼痛2小时”为主诉于2014年6月7日入院。病人20年前无明显诱因突发心前区疼痛，伴胸闷气短，汗出，无放射痛，每次持续约数分钟，休息后可缓解，未予治疗。此后曾行心电图检查提示：陈旧性下壁心肌梗死，在门诊予以药物保守治疗(具体药物不详)。2小时前无明显诱因上述症状再发加重，伴胸闷气短，汗出，乏力，无恶心呕吐，头晕及意识丧失，休息及自行含化速效救心丸症状不缓解，急来我院急诊科就诊，行心电图提示：下壁、广泛前壁ST-T段压低，T波倒置，下壁异常Q波，考虑诊断“冠心病，急性非ST段抬高型心肌梗死”，急诊入住我科。既往否认糖尿病、高血压病及脑梗死病史，5年前曾行膝关节置换术，否认药物过敏史。入院后查体：血压126/92 mmHg，心率75次/min，颈静脉无充盈，两肺呼吸音正常，未闻及干湿啰音；心界向左扩大，心律整齐，心音可，A2>P2，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，双下肢无水肿。急查血常规示：红细胞(RBC)3.2×1012/L，血红蛋白(Hb)109 g/L，血小板(PLT)104×109/L，白细胞(WBC)4.08×109/L；急查心肌酶及心肌损伤标志物及肾功能、电解质：磷酸肌酸(CK)188 U/L，磷酸肌酸同工酶(CK-MB)17 U/L，乳酸脱氢酶(LDH)161 U/L，肌红蛋白(MYO)301.5 ng/mL，肌钙蛋白T(TNT)0.18 ng/mL，尿素氮(Bun)8.72 mmol/L，肌酐(Cr)101.9 μmol/L，钾(K)3.97 mmol/L，钠(Na)143 mmol/L，氯(Cl)111 mmol/L，肝功能、血脂未见明显异常。入院诊断：①冠状动脉粥样硬化性心脏病，急性广泛前壁非ST段抬高型心肌梗死Killip分级1级，陈旧性下壁心肌梗死；②膝关节置换术后。入院后立即给予阿司匹林片300 mg嚼服，氯吡格雷片600 mg顿服。与病人家属积极沟通，告知病情危重及可能发生的意外，建议病人行急诊PCI术，病人家属予以理解，同意急诊手术，急诊冠脉造影结果示：左主干(LM)未见明显异常，左前降支(LAD)多发粥样硬化斑块形成，中段可见血栓影，局限性狭窄约50%，心肌梗死溶栓治疗(TIMI)血流Ⅲ级；左回旋支(LCX)散在动脉粥样硬化斑块形成；右冠状动脉(RCA)近段弥漫性狭窄约80%，中段闭塞，远端无显影。依据冠脉造影结果，考虑病人罪犯血管为前降支，暂不干预右冠状动脉，术后继续给予双联抗血小板、抗凝、调质稳斑及护胃等对症治疗，加用替罗非班(曲之全，南开允公药业有限公司)静脉泵入，心脏彩超示：右心房(LAS)53 mm，左室舒张末期直径(LVD)56 mm，左心房(RAS)40 mm，右心室(RVD)35 mm，左室射血分数(EF)45%，左心室？左心房？、右房增大，下壁运动幅度减低，余室壁运动幅度正常，病人病情逐渐稳定。6月18日拟开通病人右冠状动脉，予RCA病变处置入支架2枚，手术顺利，病人生命体征平稳，14：30术后安返病房，再次给予依诺肝素钠注射注及替罗非班(艾卡特 Merck&Co.lnc.)，术后急查血常规、肾功能、电解质、心肌酶及血凝四项，PLT135×109/L血小板压积0.14%，N端B型钠尿肽前体(NT-proBNP)1 583 pg/mL，活化部分凝血酶原时间(APTT)61.7 s，病人于15：20突发寒战不适，疑是药物过敏反应，立即给予地塞米松针10 mg抗过敏治疗，约2 min～3 min后缓解，警惕是否有替罗非班介导的血小板减少症，暂停用替罗非班，2 h后复查血常规示：PLT35×109/L， APTT39.1 s，余未见异常，立即停用阿司匹林片、氯吡格雷片、依诺肝素及中药活血化瘀药。18：30复查血常规示：PLT23×109/L。20：20复查血常规：PLT16×109/L。21：26复查血常规示：PLT14×109/L，尿常规及血凝四项未见明显异常。23：10复查血常规示：PLT13×109/L。6月19日01：00复查血常规示：PLT11×109/L，血小板压积0.01%。03：14复查血常规示：PLT10×109/L，血小板压积0.01 %，目前病人生命体征平稳，未诉特殊不适，全身皮肤黏膜、牙龈及尿便未见出血征象，密切观察病人病情变化，若血小板继续下降，必要时给予输注血小板治疗。05：30复查血常规示：PLT14×109/L，病人左侧股骨大转子处可见皮下瘀斑约15 cm×20 cm，中心部位较硬，考虑病人体位压迫出血所致，嘱病人适当调整体位，暂不特殊处理。18：30复查血常规示：PLT17×109/L。23：28复查血常规示：PLT22×109/L。6月20日06：28复查血常规示：PLT25×1109/L。6月21日06：54复查血常规示：PLT49×109/L。6月22日06：50复查血常规示：PLT67×109/L，为预防急性不良事件及支架内急性血栓形成，今日加用阿司匹林片及氯吡格雷片，继续密切观察血小板情况。至6月24日09：30复查血常规示：PLT106×109/L。6月25日09：18复查血常规示：PLT115×109/L。病人出院后随访2周，复查血小板计数在正常范围。

2 讨 论

替罗非班是一种高特异性的非肽类血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，其作用于血小板聚集的最终共同途径：通过精氨酸-甘氨酸-门冬氨酸序列占据血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的交连位点，竞争性抑制纤维蛋白原或血管假血友病相关因子介导的血小板聚集，抑制血小板的黏附、活化和聚集，从而最大限度抑制血小板，目前主要应用于急性冠脉综合征，预防血栓形成，改善微血管灌注，使急诊PCI病人更安全，获益更大[1-2]。替罗非班可阻断血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体与纤维蛋白原结合，并剂量依赖性地抑制胶原、花生四烯酸、ADP和凝血酶等介导的血小板聚集。临床上主要是通过检测血小板聚集率，评估血小板聚集功能，通过对血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂治疗强度评价，从抗血小板功能的角度客观评估临床疗效[3]。

临床研究显示，使用抗血小板药物后，血小板受抑制持续时间和程度与减少冠状动脉血栓急性事件发生有极大的关系[4]。临床急性冠脉综合征病人应用抗血小板药物较为广泛。抗血小板药物替罗非班导致的出血及血小板减少症，亦是临床上不可避免的问题。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂与其诱导的血小板减少症之间的关系是非剂量依赖性的，有研究表明其所致的轻度和重度血小板减少症分别为2.3%和0.3%，极重度血小板减少症(定义为血小板<20×109/L)较罕见。对于极重度血小板减少症，多数学者建议血小板计数<20×109/L或10×109/L可输注血小板，亦有学者持不同意见[5-7]。目前GIT发生的机制尚不明确，考虑可能的机制为自身免疫反应：血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa诱导血小板GP受体的变构，形成新的抗原决定基，从而被血浆中存在的替罗非班依赖性IgG抗体识别和结合，而被从循环中清除，最终导致血小板减少[8]。在临床应用替罗非班，几乎均联合应用不同剂量低分子肝素制剂，一定要排除HIT的发生，Ⅰ型HIT多发生在肝素应用后24 h～48 h，血小板计数降低程度较轻，一般在正常范围，极少低于100×109/L，；Ⅱ型HIT比较严重，但发生较晚，多在初次应用肝素后4 d～14 d。而大量研究表明GIT一般在用药后1 h～24 h内出现，且血小板下降迅速程度严重，但停药后血小板相对恢复至正常较快，多于停药1 d～6 d后可恢复正常范围[9-10]。

本例病人治疗过程中出现重度GIT，考虑与联合应用多种抗血小板及抗凝药物有关，但综合整个治疗过程分析，该病人行第2次冠脉造影之前一直在应用阿司匹林片、氯吡格雷片及依诺肝素钠注射液(应用7 d)，期间未出现任何不适症状，且治疗后复查血常规血小板计数是正常的，排除其他药物及低分子肝素诱导的血小板减少症，考虑替罗非班(艾卡特)介导的血小板减少症可能性更大。依据血小板恢复情况，停药后恢复较快，与其他药物诱导的血小板减少症特点不符，且血小板恢复至大于50×109/L时，为避免不良事件及预防急性血栓形成，加用双联抗血小板药物，监测病人血小板计数仍持续上升，直至恢复正常范围，故临床考虑为替罗非班所致。

临床上应用替罗非班过程中，应密切监测血小板变化，应用替罗非班后2 h～24 h应多次复查血常规，了解血小板计数变化情况，以便尽早发现GIT。发现GIT后应首先立即停止应用替罗非班，必要时暂停阿司匹林肠溶片、氯吡格雷片及低分子肝素应用，密切监测血小板计数变化，依据病人病情及临床症状，血小板极低时(<10×109/L)可考虑输入血小板或丙球白蛋白，预防导致内脏出血，尤其是脑出血，但证据尚不充分，有待进一步探讨。

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(本文编辑薛妮)

国家自然科学基金青年基金项目(No.81303073)；河南省高校年科技创新团队“中西医结合防治心血管疾病”(No.13IRTSTHN012)；河南省教育厅人文社会科学项目(No.2013-GH-131)

河南中医学院第一附属医院(郑州 45003)，E-mail：yfysyq@sina.com

信息：孙彦琴，朱翠玲，闫奎坡，等.替罗非班致重度血小板减少症1例[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(14)：1812-1814.

R588 R255

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.14.043

1672-1349(2017)14-1812-03

2016-09-25)