子宫动脉血流异常与复发性流产的研究进展

李苍宁 叶 平

·综 述·

子宫动脉血流异常与复发性流产的研究进展

李苍宁1叶 平2

复发性流产；子宫；动脉血流

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指与同一性伴侣发生连续3次或3次以上的自然流产。发生2次或3次及以上的自然流产者，两者间再次妊娠发生流产的概率相似，故国际上将其统称为RSA[1]。育龄期妇女发病率可达1%～5%[2]，可分为原发性和继发性。RSA的病因复杂多样，现较明确的病因有免疫因素、内分泌因素、感染因素、血型不合因素、子宫解剖结构异常因素、男女双方染色体异常因素及环境因素等[3-4]，但仍有至少50%以上的患者即使经过仔细全面的排查，其发病原因仍不能明确，称为不明原因复发性流产（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）[5]。现今，RSA的发生率日趋上升，是患者和医生需要共同面临的一个难题。近年的相关研究表明子宫动脉血流阻力升高可能是导致RSA的一个重要因素[6]。本文就子宫动脉血流异常与RSA的研究进展作如下综述，为临床提供参考。

1 子宫动脉血流与RSA的相关性

约有66%的RSA患者有血栓形成的倾向，其被认为是导致RSA的重要原因，其机制大多是因凝血功能增强和纤溶降低致使RSA患者的子宫螺旋动脉或绒毛血管血栓形成，使胎盘灌注不良，从而导致自然流产[7]。其中，子宫动脉血流起着重要作用，同时子宫动脉血流还可以调节子宫膜的容受性[8]，而目前相关研究认为子宫内膜的容受性越好，胚胎的着床率就越高，临床成功妊娠率也就越高[9]。王磊等[10]研究发现RSA患者的收缩期峰值流速/舒张末期流速（peak systolic velocity/diastolic velocity，S/D）、搏动指数（pulsatility index，PI）明显高于正常早孕妇女。崔万善[11]研究发现各种原因引起的RSA患者妊娠早期，其子宫动脉阻力指数（resistance index，RI）、PI值增高，以此认为子宫动脉RI值、PI值增高是RSA发生过程中的一种病理表现。李绅等[12]研究发现RSA患者在孕前纠正异常血流恢复至正常并再次妊娠后，其子宫动脉血流异常率明显降低。

1.1 子宫动脉血流对胚胎种植的影响 在正常女性的月经周期中，子宫动脉血流阻力在黄体期逐渐下降，在胚胎种植时期达到最低[13-14]。其机制为：排卵期前，外周血中雌激素到达较高水平，使子宫动脉扩张，血管阻力下降；黄体中期，外周血中的雌、孕激素均达到了较高水平，孕激素可使得平滑肌处于松弛状态[15]，雌、孕激素的共同作用使子宫动脉的血流阻抗进一步下降[16]。在此期间，子宫动脉血流的增加为胚胎的种植提供了一个适宜的环境。反之，黄体期子宫动脉血流灌注不足则会致子宫内膜发育欠佳，不利于胚胎的种植，最终导致自然流产。

1.2 子宫动脉血流对胚胎发育的影响 在孕早期，胚胎的生长发育是在一个相对缺氧的环境下进行的，随着滋养层细胞的不断侵入，胎盘供氧及母-胎物质交换得以改善及完善[17]。相关研究指出子宫动脉血流指数在孕早期维持于黄体后期的水平[18]，其后逐渐下降，为胚胎发育、胎盘建立提供必不可少的条件。在病理状态下，滋养层细胞浸润子宫螺旋动脉受到了抑制，子宫肌层螺旋动脉不扩张或是轻度扩张[12]，致使子宫胎盘血流灌注不足、缺血、缺氧，母体血流通过血管时受到的阻力较正常妊娠者大，单位时间内注入绒毛间隙的母体血较正常妊娠者少，RI和S/D均处于高水平状态，影响胚胎生长发育，影响滋养层细胞乃至整个胎盘的功能，最终导致自然流产[19]。研究表明子宫动脉的高阻力状态可能导致产前子痫、胎儿生长受限等，子宫血流的异常灌注致子宫内膜局部血管化程度降低，将直接影响到子宫的血流灌注及母体子宫与胎儿之间的血液循环状况，这可能是 RSA 的原因之一[20]。Steer等[21]和 Vaquero 等[22]研究亦表明，子宫动脉阻力增高的RSA患者，其内膜局部血管化程度降低，可能导致胎盘局部缺血、血栓形成，其内膜容受性及宫腔微环境将不利于胚胎着床及妊娠的维持[23]。可见，子宫动脉的血供正常对胚胎生长发育至关重要。

2 子宫动脉血流的检测

多普勒超声检测子宫动脉血流参数可了解患者胎儿、胎盘的情况，同时还能反映妊娠的状态，以及有流产史患者发生RSA的概率[24-25]。有研究指出，早期发现并干预异常子宫动脉血流指数的RSA患者，并且在孕早期恢复致正常，可以明显改善妊娠结局，以此认为在黄体期监测子宫动脉血流指数，可以作为子宫血流灌注不足引起的RSA的筛查指标，可以作为RSA治疗的监测指标[26]。多普勒超声检测子宫动脉血流情况的同时还能够判断是否存在子宫血流循环受损的情况[27]。子宫动脉的搏动指数、阻力指数、收缩期峰值流速/舒张末期流速、舒张早期切迹为多普勒超声检测子宫动脉血流的4个参数[28]。而目前临床上多认为，任意一侧RI值＞0.8或S/D（左侧+右侧）＞15为子宫动脉血流阻力偏高。有研究证实随着孕周的增加，双侧子宫动脉RI值、PI值及S/D均下降[29]。

3 治疗

3.1 西医对子宫动脉异常与RSA的治疗 干预治疗孕前子宫动脉血流异常的RSA患者，可有效降低孕后血流异常率，从而降低RSA患者妊娠丢失率[12]。李绅等[12]通过给予肝素、阿司匹林、丹参川芎嗪注射液、泼尼松等药物治疗子宫动脉血流异常的RSA的患者，使74.68%的RSA患者的子宫动脉异常血流指数降至正常，证明了抗凝治疗及抗免疫治疗能够纠正异常子宫动脉血流。

综合近年各项研究发现，目前有低分子肝素、小剂量阿司匹林、泼尼松、一氧化氮（NO）等，可以有效改善子宫动脉血流灌注。王慧娟等[30]提出运用低分子肝素钙来降低RSA患者的血液黏滞度，从而使胎盘组织血液灌流得到改善，而阿司匹林能与低分子肝素钙起协同作用，二者联合运用能有效纠正异常子宫动脉血流。另有研究[31-32]亦证实了低分子肝素钙联合小剂量阿司匹林能改善RSA患者的血栓前状态，提高子宫动脉血液灌流量。虽然肝素不易通过胎盘屏障，理论上孕妇应用对胎儿影响不大，但是相关研究表明肝素可引起骨质疏松、过敏性发应、出血倾向、血小板减少、胎儿生长受限等不良反应[33]。而且肝素在应用于RSA时的适应证、使用剂量、给药途径、安全性等多个问题还存在众多争议[34]。有学者研究表明，孕早期母体的微炎症状态失调，以此推测炎症介质释放的增加与RSA的发生密切相关[35]。泼尼松可影响磷脂酶A2的活性，从而抑制血栓的形成。NO可以改善胎盘灌注，同时具有抗血栓、抗炎等作用。在Abdel等[36]对照研究中，RSA患者经阴道放置20mg单硝酸异山梨酯片（一氧化氮供体）可以显著改善黄体期子宫动脉血流；而在此之前，已有人提出单硝酸异山梨酯（舌下含服5mg）降低子宫动脉血流阻力[37]，此研究也进一步证实了NO的作用。

3.2 中医对子宫动脉异常与RSA的治疗 中医把RSA 归于“滑胎”、“数堕胎”、“屡孕屡堕”范畴。其主要病机为冲任损伤，胎元不固。《女科经纶》：“女之肾脉系于胎，是母之真气，子之所赖也，若肾气亏损，便不能固摄胎气。”肾为冲任之本，胎之所系，肾气亏虚、冲任不固则将难免发为滑胎。故可认为补肾为其主要治疗原则。Steer等[21]和Vaquero等[22]研究表明子宫动脉阻力增高的RSA患者，可能导致胎盘局部缺血、血栓形成。谢志燕[38]运用补肾活血法治疗复发性流产血栓前状态的资料显示，复发性流产血栓前状态的患者存在子宫动脉血流指数异常，可以认为子宫动脉血流异常的RSA患者可能存在血栓前状态的风险。故血液处于持续异常的高凝状态，血滞久而成瘀，瘀阻胞脉，则胎失所养，中医可辨为“血瘀”。如《灵枢·邪气脏腑病形》所说：“有所堕坠，恶血留内。”患者屡孕屡堕损伤冲任胞络，瘀血滞留于内，瘀血不去，新血不生，则胎失所养。中医上亦有运用活血祛瘀法安胎的例子，早在张仲景《金匮要略》中就提出了运用桂枝茯苓丸治妊娠症痼善下血者。之后王清任在《医林改错》中也提到运用少腹逐瘀汤以逐瘀安胎。

章勤[39]提倡“不治已病治未病”，运用补肾祛瘀法治疗子宫动脉血流异常致复发性流产的临床疗效良好。章勤认为该病治疗时机在未孕时，积极调整母体的状态为下一次的成功妊娠打下良好的基础。认为肾主生殖，屡堕胎的发生以肾虚为主，而存在子宫动脉血流异常的RSA患者有血栓形成倾向[21-22，38]，辨为“血瘀”。定坤丹符合“肾虚血瘀”机制，方中人参、鹿茸、鹿角霜补气益肾填精。当归、熟地、白芍、阿胶补血，川芎、西红花、鸡血藤、茺蔚子、延胡索、三七等活血。行气止痛既能补气补血、益肾填精。又能活血行气、舒郁止痛。在该临床研究中，76例患者中8例痊愈，29例有效，10例无效，总有效率达85%。蒋樱等[39]遵循“女子以血为本”、“血足则子宫易于容物”原则，独创“归芎鹿菟汤”方治疗异常子宫动脉血流的RSA的患者。该方中熟地炭、当归、鸡血藤、炒白芍滋阴补血，仙灵脾、肉苁蓉、菟丝子、巴戟天等补气益肾填精，香附、红花、川芎、赤芍、郁金等活血行气止痛，诸药合用可有效改善子宫内膜营养状况，从而防治RSA患者子宫动脉血流异常[4]。曹蕾等[40]以补肾健脾为治疗大法，运用助孕丸治疗异常子宫动脉血流的RSA患者，得到较好的临床疗效。助孕丸以寿胎丸为基础加减而成，该方补肾健脾并重，脾气得复，气血生化有源，则子宫得气血濡养灌溉；肾气得充，气血得补，则藏精功能正常，机体各方面功能调节有度。

4 小结

子宫动脉血流与RSA密切相关，其血供正常与否对胚胎生长发育至关重要。于黄体中期监测子宫动脉血流指数，早期干预治疗异常子宫动脉血流，可以改善其妊娠结局。目前西医治疗多以低分子肝素为主，疗效显著，但其不良反应不容忽视。中医中药从整体调治，积极调整母体内分泌及免疫状态，在临床实际运用中亦达到了切实有效的治疗效果。值得提出的是，目前临床上对子宫动脉血流异常的PI、RI等值无具体的统一指标及干预标准，仍需大样本研究进一步探讨。

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1浙江中医药大学第二临床医学院（杭州310053）；2浙江省立同德医院生殖免疫科（杭州310012）

李苍宁，E-mail：1292862257@qq.com；Tel：18767167819

（收稿：2017-03-05 修回：2017-06-27）