强直性脊柱炎合并溶血性贫血2例

赵宝景

强直性脊柱炎合并溶血性贫血2例

赵宝景

目的 探讨强直性脊柱炎患者合并溶血性贫血原因。方法 通过回顾性分析2例强直性脊柱炎合并溶血性贫血患者的临床资料，探讨可能导致溶血性贫血的病因。结果 2例患者明确为药物导致的溶血性贫血和自身免疫性溶血性贫血。结论 强直性脊柱炎患者如服用柳氮磺胺吡啶会发生溶血性贫血，需定期监测血常规；如发生不明原因的贫血应及时作抗人球蛋白试验及骨髓检查。

强直性脊柱炎 溶血性贫血 合并

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）为炎症性关节疾病，主要侵犯脊柱及其附属结构和四肢关节，部分患者可伴有关节外表现，如眼葡萄膜炎、炎性肠病、I－gA肾病等。AS患者发生贫血多为继发性，如消化道出血、营养不良性贫血等，而合并溶血性贫血并不多见。本文分析2例AS合并溶血性贫血患者，现报道如下。

1 临床资料

例1 女，25岁。有AS病史4年。因“尿色变深、乏力3d”于2015年7月3日入院。患者4年前起病时应用柳氮磺胺吡啶+帕夫林+美洛昔康治疗AS，后加用益赛普针治疗1个月，自觉症状好转，后停药3年。入院前7个月患者AS病情复发，再次予帕夫林+美洛昔康+益赛普治疗，入院前2周加用柳氮磺胺吡啶片0.75g，2 次/d。患者入院前3d出现尿色变深，伴尿频尿急、乏力，入院前2d查血常规：Hb：98g/L；尿常规:WBC:4～8/HP，潜血+++，尿蛋白+++。入院前1d查尿常规:镜检WBC: ++/HP，潜血+++，尿蛋白+++；血清铁蛋白：1 395.2ng/ ml，TBil:59.7μmol/L，UCB：41.8μmol/L，AST:118U/L，ALT: 81U/l，LDH：1 465U/L，腹部CT检查提示脾肿大，考虑“泌尿道感染”，予左氧氟沙星针抗感染等治疗未见好转，转入血液科。入院后检查血常规：Hb7.4g/L；尿常规:酮体++，尿蛋白+++；血型B型，RH阳性；网织红细计数6.11%；直接、间接抗人球蛋白试验阴性；AST:64U/L, ALT:56U/L，TBil:27.9μmol/L，LDH：1 320U/L；HLA-B27阳性。ANA、ANCA、ACL、叶酸+维生素12、Ig+C3+C4、IgE、尿含铁血黄素试验、PNH检测、红/粒细胞-CD55/59、抗碱血红蛋白测定、异丙醇试验、高铁血红蛋白还原率、血红蛋白电泳、甲状腺功能、HBsAg、HCV-Ab:均未见异常，骨髓常规：红系增生明显活跃，考虑溶血性贫血。结合病史考虑柳氮磺胺吡啶所致溶血性贫血，予停用，给予碱化水化对症治疗，复查血常规：Hb：97g/L，网织红细计数17.89%，病情好转出院。

例2 女，21岁。因“反复关节痛3年，腰背痛1年”于2014年5月11日入院。患者于3年前出现左踝关节肿痛，1年前出现腰背痛，翻身困难，并有左肩、左侧足趾疼痛，间断服用止痛药，症状改善不明显。患者入院前3d查血常规：Hb78g/L，PLT：521×109/L，ESR：97mm/h，HLA-27阳性，IgG：21.90g/L，ASO：622IU/ml，RF＜20IU/ L，考虑“强直性脊柱炎”收入院。入院查体：体温37.4℃，贫血貌，右侧扁桃体Ⅰ度肿大，Schober试验阳性，左踝关节、右膝关节、双手近端指间关节肿胀压痛，双髋活动受限，双侧4字试验阳性。入院后检查：胃肠镜示回盲瓣0.3cm线性溃疡；ANA、肝肾功能、尿常规、血清铁蛋白、叶酸+维生素B12、PNH检测、热溶血试验、酸溶血试验、糖水试验、血液抗碱血红蛋白测定、红、粒细胞-CD55/ 59、血红蛋白电泳、骨髓染色体均未见异常；网织红细胞计数1.6%；直接抗人球蛋白（Coombs）试验阳性（IgG型）；大便潜血（OB）阴性。骨盆MR检查提示两侧骶髂关节炎、双髋关节积液。患者入院后予西乐葆0.2g 2次/ d、柳氮磺胺吡啶0.5g3次/d治疗强直性脊柱炎；患者入院时低热，扁桃体肿大考虑存在扁桃体炎，予阿洛西林针抗感染；患者缺铁性贫血不能除外，暂予补充铁剂等治疗，待贫血原因明确调整治疗方案。入院第12天复查血常规：红细胞数2.84×1012/L，Hb61g/L；大便OB弱阳性。骨髓涂片：骨髓有核细胞增生活跃，考虑继发性贫血。血液科会诊考虑溶血性贫血，予地塞米松针10mg/d治疗。入院第15天复查血常规示红细胞数：3.52×1012/ L，Hb：74g/L。激素改为强的松40mg/d口服出院。

2 讨论

柳氮磺胺吡啶广泛用于治疗炎性肠病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等疾病，其问世以来有引起粒细胞减少、血小板减少、溶血性贫血、巨幼红细胞性贫血、再生障碍性贫血等报道，多为散发病例[1]。曾有服用柳氮磺胺吡啶后出现Coombs试验阳性溶血性贫血[2]，及孕妇服用柳氮磺胺吡啶后出现胎儿宫内溶血病例报道[3]。柳氮磺胺吡啶的血液系统损害据认为与血清中磺胺吡啶浓度有关，而N-乙酰基转移酶2（NAT2）慢型乙酰化基因型患者出现与磺胺吡啶剂量相关的不良反应频率明显升高[4]。其致病机制据认为是磺胺吡啶竞争性抑制了空肠刷状缘的叶酸轭合酶，干扰了叶酸的吸收和转运所致[5]。例1患者病程短，起病较急，有贫血、黄疸，脾大，骨髓涂片提示溶血性贫血，Coombs试验阴性不支持自身免疫性溶血性贫血，排除其他溶血性贫血可能后，结合患者用药史，考虑柳氮磺胺吡啶所致溶血性贫血，予停药后患者贫血迅速好转，网织红细计数明显上升。该患者4年前首次服用柳氮磺胺吡啶时并无血液系统反应，停药3年余再次却出现溶贫，推测患者体内存在致敏的记忆性T细胞，再次接触药物介导了溶血反应，所以临床上应用柳氮磺胺吡啶数月后或停药后再次应用仍需监测血常规，避免延误病情。

强直性脊柱炎合并自身免疫性溶血性贫血(AIHA)病例鲜有报道，夏嘉[6]曾报道1例AS缓解期患者出现AIHA。本组例2患者AS诊断明确，病情处于活动期，入院后发现贫血进行性加重，消化道未见明显活动性出血，骨髓涂片未见造血异常，未发现可疑药物应用史，直接抗人球蛋白试验阳性，激素治疗反应良好，考虑AIHA。有研究认为AIHA是以Th2细胞因子占优势的疾病，IL-10和IL-12的表达失衡可能对AIHA的发病可能有强烈的影响[7]。AIHA患者外周血IL-4、IL-6、IL-10、IL-13和TGF-β水平均有显著升高，这些升高的细胞因子能增加自身抗体的分泌[7-8]。IL-17是许多自身免疫性疾病发病的关键因子，包括AIHA[8]。AIHA患者Th17细胞活化增强，IL-17水平升高，与AIHA疾病活动密切相关[9]。在老鼠模型中，Th17细胞增强了抗红细胞抗体的反应，并增加了AIHA的发病,而这一过程可以被拮抗IL-17所终止[10]。AS目前认为是一种炎症性疾病，尚未发现有致病性自身抗体存在。但AS同样是Th2细胞因子占优势的疾病，可出现高水平的IL-10等细胞因子[11]，这些升高的细胞因子，尤其是TGF-β促进了Th17分化，其产生的IL-17对炎症反应起到放大作用，因此IL-17 在AS发病中也起到重要作用。临床试验发现应用抗IL-17A单抗治疗AS能有效达到病情缓解[12]。从起病诱因来看，AS与AIHA均与感染有关。AS目前认为与体内微生物失衡尤其是肠道菌群失调有关，而AIHA可能与病毒感染相关，外源的抗原片段可通过分子模拟或抗原扩展造成自身抗原暴露，免疫耐受下调，并进一步产生自身抗体[9]。

综上所述，AS和AIHA有相似的免疫学特点，但临床表现迥异，两者是否有共同的发病通路还有待进一步研究，但有理由相信两者并存有其内在联系。强直性脊柱炎患者如合并中重度贫血，在排除失血及营养不良贫血可能后，应想到溶血性贫血可能，及时作抗人球蛋白试验及骨髓检查有助早期诊断。有应用柳氮磺胺吡啶病史者，需警惕药物所致溶血性贫血，停药后病情好转能帮助诊断。

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2016-07-08）

（本文编辑：严玮雯）

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赵宝景，E-mail：zhao-bao-jing@163.com