抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎14例临床特点分析

马联胜 王慧芬

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎14例临床特点分析

马联胜 王慧芬

N-甲基-D-天门冬氨酸；自身免疫，脑炎；临床表现；治疗；预后

抗N-甲基-天冬氨酸(NMDA)受体脑炎是一种自身免疫性神经系统疾病。2005年Vitaliani等[1]报道了4例出现精神症状、癫痫、记忆障碍、意识障碍及中枢性通气不足症状的年轻女性畸胎瘤患者。随后，Dalmau等[2]发现该病的致病抗体和诊断标志物——抗NMDA受体抗体，并对抗NMDA受体脑炎进行了详细的描述。目前抗NMDA受体脑炎是自身免疫性脑炎中最常见的类型。尽管该病病情比较危重，但经过积极的免疫治疗、切除肿瘤以及对症、支持治疗，多数患者预后良好。本文对作者医院收治的14例确诊抗NMDA受体脑炎患者的临床表现、影像学资料、实验室检查、治疗方案及临床预后进行分析，以提高对该病的认识。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2012-06—2016-03在山西医科大学第一医院确诊的抗NMDA受体脑炎患者14例，所有患者符合抗NMDA脑炎的诊断标准[3]。

1.2 方法 回顾性分析14例患者的临床表现、影像学检查、实验室检查、对治疗的反应及预后。

2 结果

2.1 一般资料 男9例，女5例，年龄19～48岁，中位年龄为24岁(四分位数间距13岁)。既往史：2例患者有多发性硬化病史，1例有情感障碍合并癫痫病史，1例曾有精神分裂症伴脑炎病史。从发病至就诊的中位时间为10 d(四分位数间距13 d)，住院天数中位数为21 d(四分位数间距27 d)。

2.2 临床表现 10例患者存在前驱症状，表现为发热(37.2～39.3℃)、头痛；13例出现精神症状，主要表现为烦躁、胡言乱语、幻觉、攻击行为、情绪改变；10例出现癫痫发作，均为全面性发作，其中1例患者既往存在癫痫病史；7例患者出现不自主运动，表现为口舌面及肢体的不自主运动；2例患者出现中枢性通气不足、需要机械通气(持续时间分别为6 d、19 d)；10例患者存在神经系统功能障碍，表现为语言障碍、记忆力减退、理解力下降、肢体无力等，3例患者存在意识障碍；5例患者存在自主神经功能障碍，表现为出汗、心动过速、低血压。

2.3 脑脊液检查 细胞数中位数为18.5×106/L(四分位数间距0～64.2×106/L)，蛋白水平中位数为4.5×10-4g/L(四分位数间距0.30×10-4g/L)，糖和氯化物正常，脑脊液抗NMDA受体检测均为阳性。1例患者既往诊断多发性硬化，长期口服激素治疗，本次以精神症状伴癫痫发作，脑脊液抗NMDA受体和寡克隆区带(OB)检查均为阳性，诊断为多发性硬化合并自身免疫性脑炎。1例患者既往曾于外院临床诊断为多发性硬化，2例既往诊断精神疾病，此3例患者OB检查均为阳性。

2.4 头颅MRI及脑电图 8例患者头颅MRI检查未发现明显异常，1例存在脑膜瘤，5例分别在额颞顶枕叶灰质、脑干等部位T2W及Flair相高信号。10例患者脑电图异常，表现为以低-高幅慢波背景下，伴或不伴有棘波。

2.5 治疗过程 9例患者转入神经科ICU治疗，神经科ICU住院时间中位数为6.5 d(四分位数间距24 d)；5例患者在普通病房治疗。于作者医院治疗者11例，3例转外院治疗，14例患者全部使用糖皮质激素冲击治疗，其中11例联合丙种球蛋白〔0.4 g/(kg·d)，×5 d〕静脉滴注治疗，其中2例患者由于治疗效果不佳重复使用静脉用丙种球蛋白治疗(1例间隔1个月，1例间隔14 d)；4例患者在治疗4周后由于症状改善不明显联合免疫抑制剂治疗(硫唑嘌呤片0.1 g，2次/d)；10例癫痫患者均给予静脉用镇静药物(咪达唑仑，0.04～0.1 mg/kg)治疗，逐渐更换为口服抗癫痫药(左乙拉西坦、丙戊酸钠片)。随访中1例患者因自行停药后复发再次住院治疗，1例在随访中发现卵巢畸胎瘤行手术治疗。13例患者预后良好(mRS评分0～1分)；1例患者预后不良(mRS评分4分)，该患者既往诊断为多发性硬化，表现为嗜睡、四肢麻木、癫痫、认知功能减退，多次复发住院治疗，遗留神经功能缺损症状重。

3 讨论

目前对于抗NMDA受体脑炎的病因、危险因素及发病机制尚不明确。抗NMDA受体脑炎最早在患有畸胎瘤患者中发现。切除肿瘤可加快临床症状缓解和减少复发。其他类型的肿瘤，包括肺癌、乳腺癌、睾丸癌、胰腺癌等也相继被发现可以导致抗NMDA受体脑炎。对于确诊的患者需同时排查全身肿瘤，发现肿瘤者应尽早切除肿瘤，未发现肿瘤者需定期检测肿瘤。本组患者只有1例在长期随访中发现卵巢畸胎瘤，其余13例患者入院后经肿瘤筛查均未明确肿瘤疾患，因此仍需长期随访以进一步明确。

目前亦有关于多发性硬化和视神经脊髓炎患者继发出现抗NMDA受体脑炎的病例报道[4-5]，中枢神经系统脱髓鞘疾病可发生在抗NMDA受体脑炎之前、之后或同时发生[6]。由于抗NMDA受体脑炎与中枢神经系统脱髓鞘疾病均为自身免疫性疾病，两者之间的关系尚未明确。本组中2例患者有多发性硬化病史，其中1例患者以反复出现精神症状为主要表现，诊断为复发-缓解型，病史达6年，OB呈阳性，反复使用激素治疗有效，本次入院主要以癫痫发作为主要表现，与既往临床症状不完全相同，行脑脊液检查确诊为抗NMDA受体脑炎，OB检查阳性，可能存在两种疾病并存的可能；另外1例患者本次就诊时脑脊液抗NMDA受体和OB检查均为阳性，诊断为多发性硬化合并自身免疫性脑炎，由于两种疾病治疗方法相同，不排除早期误诊的可能；在14例患者中有两例诊断精神疾病，1例曾于外院诊断病毒性脑炎，对于反复出现精神障碍的患者需排除抗NMDA受体脑炎的可能，以避免误诊。

最近Graus等[7]提出通过临床表现诊断自身免疫性脑炎的最新诊断标准，提出很可能的抗NMDA受体脑炎和明确诊断的抗NMDA受体脑炎。研究认为早期给予免疫治疗一般预后较好，且mRS评分的改善也与早期(<40 d)免疫治疗有关[8]。但在临床实际工作中，抗NMDA受体脑炎的诊断依赖于抗体检测和其对免疫治疗的应答情况，如果没有明确的诊断依据，给予患者一线治疗不但增加患者的经济负担，而且会增加药物副作用给患者带来不利影响的几率。由于抗NMDA受体脑炎的影像学检查及脑电图缺乏特异性，因此早期脑脊液及血液检查对疾病的确诊具有重要作用，但脑脊液检查费时，可能会延误诊断和治疗。

对于自身免疫性脑炎的治疗，目前一线的免疫治疗方法包括糖皮质激素、免疫球蛋白或血浆置换。对于一线治疗无效、不合并肿瘤或治疗延迟的抗NMDA受体脑炎患者，可考虑二线药物如利妥昔单抗或环磷酰胺，治疗效果较好[3]。但Zekerido等[9]一项旨在评估高比例的二线免疫治疗组疗效的研究结果显示，80.5%应用以利妥昔单抗为主的二线免疫治疗，其最终效果良好率为83.3%(30/36)，病死率为2.8%(1/36)，认为二线治疗的效果并未高于既往报道的二线治疗比例较低的病例组，但该结果经多因素分析并未被证实，可能与给予二线治疗者均为重症抗NMDA受体脑炎有关。袁晶等[10]研究认为关于重症抗NMDA受体脑炎的免疫治疗，激素联合免疫球蛋白的一线治疗方案总体效果良好。对于初始一线治疗效果不明显者，重复应用免疫球蛋白等一线方案也是可行的，长程免疫治疗吗替麦考酚酯和鞘内免疫治疗可作为重症抗NMDA受体脑炎患者免疫治疗的辅助或添加(add-on)方案。本研究中4例给予一线治疗效果不佳者给予二线治疗预后较好。对于一线治疗效果不佳者需重复给予一线治疗还是选择二线治疗以及选择的时机仍需多中心大样本随机对照研究提供证据。

综上所述，对于急性起病，出现精神行为异常、癫痫、认知障碍、意识障碍等表现的患者需考虑抗NMDA受体脑炎的可能，尽早诊断及治疗，并同时排查肿瘤，如发现肿瘤者尽早切除，多数患者预后良好。

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[10]袁晶，彭斌，关鸿志,等.重症抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎35例免疫治疗分析[J].中华医学杂志，2016，96(13)：1035-1039.

(本文编辑：时秋宽)

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.01-016

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