儿童肺动脉高压的诊断与药物治疗现状

李亚平，吴炳祥

· 综述 ·

儿童肺动脉高压的诊断与药物治疗现状

李亚平1，吴炳祥1

肺动脉高压（PAH）是多种临床疾病发展的最终阶段，因其高患病率及死亡率备受关注。可能是人们对该病认识的提高或该病的患病率在增加，目前因PAH住院的儿童患者越来越多[1]。虽然儿童与成人PAH有许多相似之处，但因儿童具有特殊肺血管的生理病理改变，其发病机制、临床分类及治疗方法均与成人有所不同。目前关于PAH的诊断、分类、治疗及预后的实验研究人群几乎是成人，儿童PAH的诊断与治疗的实验资料有限，且存在一定争议。本文着重阐述目前儿童PAH的诊断与药物治疗现状。

1 定义

儿童PAH定义为年龄＞3个月，平静呼吸时由右心导管检查测得肺动脉平均压（mPAP）≥25 mmHg[2]。在子宫内胎儿PAP与肺血管阻力（PVR）均处于较高水平，新生儿出生时存在生理性PAH，在出生后最初几个月内PAP逐渐下降，至出生后3个月PAP水平与成人相似。但由于出生后受多种因素（常见的病因有：先天性心脏病、先天性横膈膜疝、肺支气管发育不良、新生儿呼吸窘迫综合症及胎粪吸入综合症等）影响，使其由胎儿循环状态向成人循环状态过渡时发生障碍使PAP未降至正常水平。即使PAP降至成人水平，但其体循环压力也明显低于成人，且在同一mPAP 水平下，不同的PVR的先天性心脏病患儿的预后也有很大差异。所以仅根据mPAP来定义儿童PAH是不准确的，在2011年Panama肺血管研讨会上指出即使mPAP＜25 mmHg，若肺血管阻力指数（PVRI）≥3 wood单位或跨肺压＞6 mmHg亦可诊断为儿童PAH。许多儿科临床医生在诊断儿童PAH时也把PVR与体循环阻力之比考虑进去[3,4]。

2 分类

2015 ESC将肺高血压分为五类，其中第一大类PAH包括特发性PAH、遗传性PAH以及儿童常见的先天性心脏病相关性PAH，也包括新生儿持续性PAH。但考虑到儿童特殊的心肺血管发育特点，儿童PAH的发病机制与成人有所不同，一些学者提出以下儿童PAH分类方法：①特发性PAH；②先天性心脏病相关PAH；③结蹄组织病相关PAH；④慢性肝病相关PAH；⑤HIV感染相关PAH；⑥药物性PAH；⑦遗传性出血性毛细血管扩张相关PAH；⑧甲状腺疾病相关PAH；⑨肺静脉闭塞症或肺毛细血管瘤；⑩其它[5]。其中儿童特发性PAH约占儿童PAH患者的35%～60%，预后差，死亡率高，该类疾病常见症状为劳累性呼吸困难和晕厥。而儿童先天性心脏病相关PAH占其24%～52%，其诊断与治疗与其它类型的PAH有所不同，除手术前后的靶向药药物治疗外，诊断还主要涉及心导管检查和急性肺血管扩张试验（AVT）。所以掌握儿童PAH的临床症状和各项检查手段的特点对于诊断很重要。在中国，没有全国或多中心有关儿童PAH的注册研究。以上分类是否适用于临床仍需进一步实验研究证实。多个医疗中心也在寻求更优的分类方法。

3 诊断

PAH在早期阶段很难被发现，通常从初发症状到明确诊断长达1～2年。虽然在不同年龄人群发病症状多样，但最终的结果都是组织乏氧和心输出量减少[6]。新生儿通常出现的症状是发绀、呼吸急促、心动过速和/或者发育迟缓。随着年龄的增长，逐渐表现出活动后呼吸困难、疲劳、胸痛、生长发育迟缓和/或右心功能不全等。由于症状特异性低，儿童PAH在诊断之前经常被误诊为哮喘、癫痫或迷走神经性晕厥等。所以儿童PAH的最初诊断必须是由专业且经验丰富的医疗中心根据患者病史、体格检查及相关检查综合评估。常用的检查手段有超声心动图、右心导管检查、心脏磁共振和生物标记物等。

鉴于心导管检查存在一定风险，多普勒超声心动图是诊断和随访最好的无创性检查方法。在不合并肺动脉瓣狭窄和右室流出道梗阻时，通过三尖瓣反流速度估测出的右心室收缩压作为PAP[6]。且通过测定体循环压力来计算出PAP与体循环压力比值。虽超声心动图与磁共振检查相比人为主观性较大，准确性较低，但由于操作简单方便，超声仍是临床初步筛查和随访时的重要检查手段。

右心导管检查是PAH诊断的金标准，也可评估疾病的严重程度，监测治疗效果及指导调整治疗方案。除危重患者外，PAH患者靶向治疗之前均应行右心导管检查。患儿在治疗3～6个月或者病情加重时建议复查右心导管检查[3]。在无禁忌证的情况下右心导管时均应行AVT。儿童AVT阳性指征：①心排血量增加或不变时，mPAP下降幅度＞10 mmHg，且＜40 mmHg。②在心排指数降低或不变时，且PVR与体循环阻力比值减小或不变时，mPAP下降＞20%。REVEAL研究[7-9]显示：北美洲地区儿童PAH患者AVT阳性率达30%～50%，而英国和荷兰地区儿童PAH患者AVT阳性率与成人一样，仅有10%。不同地区、人群的差异性较大，所以儿童多长时间进行一次AVT试验目前尚存争议。大部分先天性心脏病患儿在手术修补之前无需行右心导管检查，但合并严重PAH的患儿在行手术之前行AVT，当PVRI下降到6～8WU.m2或者PVR与体循环血管阻力比值＜0.3时，可考虑行外科修补手术[10-12]。

随着技术的进步，磁共振显像（MRI）越来越成为诊断和评价心血管疾患的重要手段。心脏MRI可以评估心室大小、功能、两心腔容积、肺血流量等，但对于连续、频繁的随访监测心脏超声更适合[13,14]。尽管目前MRI评价PAH还不能代替右心导管检查术，但是MRI介导的右心导管术联合技术即可明确诊断PAH又可避免传统右心导管术辐射危害，未来将有很大的发展空间。

6分钟步行试验可估测儿童PAH患者的活动耐量。考虑到儿童的年龄、性别和腿长问题，目前尚没有规范化的六分钟步行试验诊断标准[15]。尚无研究显示六分钟步行试验与儿童PAH生存率的相关性。

已有研究发现脑钠肽（BNP）或者NT-proBNP与儿童PAH预后呈负相关，用于临床诊断与随访观察治疗疗效[16]。BNP＞50 pg/ml或者NT-proBNP＞300 pg/ml的PAH患儿的预后较差，死亡率高[17]。BNP可能成为肺支气管发育不良和先天性横膈膜疝相关的PAH的判断预后的生物标记物[18]。

4 药物治疗

伴有右心衰竭症状的儿童PAH患者建议给予洋地黄类强心药物和利尿剂，但应在临床经验丰富的医生密切观察中使用。抗凝药物不推荐用于儿童PAH患者，而特发性PAH患者例外，因为这类患者易出现高凝状态。经验推荐使用华法林时INR值应控在1.5～2.0之间。但抗凝治疗是否降低患者死亡率目前尚无研究。

目前，国际上常应用于成人PAH的药物包括钙离子拮抗剂（需AVT阳性） 、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶--5抑制剂以及前列环素类似物等，但钙离子拮抗剂未被公认用于1岁以内的患儿，且在儿童PAH患者中其治疗效果也很有限。儿童PAH患者的靶向药物的治疗效果的研究很少，多由临床经验和小样本的观察研究而来。治疗目标是扩张肺动脉、减轻临床症状。常见的三种靶向药物治疗如下：

4.1 磷酸二酯酶抑制剂 cGMP使血管平滑肌松弛。磷酸二酯酶（PDE）可使cGMP水解为GMP，从而降低细胞内cGMP水平使平滑肌舒张作用减弱。最常见的磷酸二酯酶-5-抑制剂，如西地那非和他达拉非。

西地那非已经公认可用12岁以上的PAH患儿。Barst RJ, Ivy DD, Gaitan G等[19]对年龄在1～17岁PAH患儿，随机，双盲，安慰剂对照，为期16周的研究发现：服用中等量和高剂量的西地那非的患儿WHO心功能分级、平均PAP和PVR均得到改善，但低剂量的西地那非治疗疗效并不明显。然而试验显示长期服用高剂量的西地那非可明显增加PAH患儿的死亡率[20]。因此，目前一致认为应尽量避免使用高剂量西地那非，除非在可供选择的药物有限或密切观察的情况下。研究显示在右心室过渡伸缩的患者中发现磷酸二酯酶分泌增多，其抑制剂也可改善其伸缩，所以西地那非对右心室肥厚患者更加有益[2]。

他达拉非由于半衰期长，日服一次，可增加患者依从性的特点成为最近研究的热点。针对51个患者的临床研究表明他达拉非在缓解临床症状、改善血氧及增加活动耐量方面比西地那非更好，且副作用小[21,22]。小儿用药并没有标准化的使用剂量，且他达拉非目前并未被FDA认可使用。

4.2 内皮素受体拮抗剂 内皮素-1（ET-1）是一种很强的血管收缩剂和细胞增殖的刺激物，通过与内皮素受体A、B结合发挥作用。波生坦是一种双重内皮素受体拮抗剂，是唯一被欧洲药品管理局认可应用在年龄≥2岁的PAH患儿身上内皮素受体拮抗剂。一项针对86个儿童患者，为期14周的波生坦单药治疗研究显示：波生坦能改善临床症状、增加活动耐量，2年生存率达91%[4]。也有研究显示波生坦在短期治疗内可明显改善儿童和成人PAH患者的WHO心功能分级和活动耐量，但1年之后儿童较成人更易出现治疗疗效下降甚至病情恶化的情况[23]。服药期间需要监测肝功，有2.7%的儿童（1～2岁）PAH患者和2.8%的大于12岁的PAH患者在治疗期间会出现肝转氨酶升高[24]。

安立生坦是内皮素A受体拮抗剂，一项针对38个儿童PAH患者的试验研究显示：安立生坦与波生坦均可降低患者mPAP和WHO心功能分级[25]。波生坦和磷酸二酯酶抑制剂联合使用可互相影响血药浓度，所以必需在密切观察下使用。而安立生坦与磷酸二酯酶抑制剂无药物之间的相互作用，只需每日服用一次，肝损伤小，所以在儿科的临床应用在逐渐增加。

马西替坦是从波生坦衍生而来的双向内皮素拮抗剂。与其它内皮素受体拮抗剂相比较，关于成人的研究显示它可提高与受体结合能力，增加活动耐量，药物之间的相互作用少见，无肝脏损伤，降低死亡率与发病率[2]。但关于儿童PAH患者治疗的相关研究很少，其在儿童患者中有很大的潜在作用。

4.3 前列环素类 前列环素是一种花生四烯酸代谢物，一种强效的血管扩张剂，通过环磷酸腺苷途径活化蛋白激酶A进而致平滑肌松弛。此外前列环素能抗血栓形成，抑制细胞增殖和抗炎作用。

依前列醇，第一个被FDA（美国食物药品管理局）批准用于治疗PAH的前列环素类药物，研究显示静脉应用依前列醇可改善特发性PAH和先天性心脏病导致的PAH患者的临床症状和血流动力学。静脉应用依前列醇建议从小剂量（2 μg/kg/min）开始逐渐增加直至最佳剂量，即出现副作用（恶心、腹泻、下颌痛、骨痛或头痛）前最大剂量。儿童最佳剂量一般在40～150μg/（kg·min），通常大于成人最佳剂量。一项针对儿童的研究显示静脉应用依前列醇4年生存率达94%，10年治疗成功率（定义为未死亡，未行心肺移植，未行房间隔造口术）达37%[26]。但其两个主要缺点是半衰期短和常温下性质不稳定。注意不能突然停药，因为可能导致部分患者病情恶化甚至死亡。

曲前列环素是一种可选择性的前列环素类似物，已经被食品药品监督局批准可允许静脉内、口服、吸入及皮下等方式使用。与依前列醇相比较，它的半衰期长，室温下性质稳定及副作用少等优点。曲前列环素能明显改善血流动力学、心功能分级和六分钟步行距离等指标，在磷酸二酯酶抑制剂无效或波生坦、静脉使用依前列醇无效时可考虑使用曲前列环素[27]。吸入性的曲前列环素对系统的影响更小，也可在门诊使用，所以临床应用价值更大[28]。

伊洛前列素是前列环素类似物，是吸入性制剂。但需要每天吸入6～9 次/d，对患者配合度要求较高，这对儿童患者来说较为困难。伊洛前列素代谢毒性小，系统影响性小，更有益于急症护理[29]。

新生儿和儿童PAH的治疗通常需要联合治疗：①轻度：单用磷酸二酯酶抑制剂或内皮素受体拮抗剂。②中度：磷酸二酯酶抑制剂或内皮素受体拮抗剂或前列环素双联治疗。③重度：前列环素或/和磷酸二酯酶抑制剂或/和内皮素受体拮抗剂。

4.4 治疗新趋向 利奥西呱是可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）的激动剂。可溶性鸟苷酸环化酶是重要的信号传导酶，可以被一氧化氮（NO）激活来催化三磷酸鸟苷（GTP）转化为第二信使环磷酸鸟苷（cGMP），是目前唯一已知的NO受体。利奥西呱对PAH患者的安全性和有效性的Ⅲ期临床试验正在进行，目前研究结果已经显示能够改善血流动力学和心功能分级。但目前尚无关于利奥西呱对于儿童PAH患者的研究[30]。.

Selexipag是一种是一种高选择性的口服前列环素受体激动剂。一项临床试验纳入了1156例成人PAH患者，接受Selexipag治疗1.4年（中位数），结果显示该药有良好的安全性和有效性，药物不良反应少，与安慰剂相比可有效降低PAH住院率和疾病恶化风险[30]。Selexipag的不良反应包括头痛、腹泻、下颌疼痛、恶心、肌痛、呕吐、肢体疼痛及潮红等。

法舒地尔是Rho-激酶抑制剂，Rho-激酶是鸟苷酸三磷酸酶效应剂，可以导致平滑肌收缩。有9个研究对象的小样本研究显示静脉给法舒地尔可使肺血管阻力降低17%[30]。

已经证实PAH患者线粒体异常，导致糖酵解和有氧代谢失衡。二氯乙酸盐能够逆转PAH动物模型体内的糖酵解和有氧代谢的失衡。目前正在进行二氯乙酸盐对PAH患者的有效性和安全性的I期非盲性试验[30]。

骨形成蛋白受体2（BMPR2）的基因突变导致遗传性PAH，特发性PAH患者体内也发现该蛋白功能减弱，利用腺病毒基因导入BMPR2可改善PAH大鼠的缺氧症状。最近研究发现他可莫司可上调BMPR2[30]。

5 总结

虽然儿童PAH与成人PAH有许多相似之处，但因儿童特有的特点和其特殊的肺血管特点，在诊断与药物治疗方面与成人不尽相同。其筛查、诊断、治疗及随访须是专业、经验丰富的医疗团队进行。对于儿童PAH人群来说，目前仍需大量研究来优化筛查、诊断及治疗，不同的病理生理变化给予个体化治疗方案都需要进一步研究。

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