评估心力衰竭预后相关指标的研究进展

王天娇，周琳，刘一航，沈静，张静

· 综述 ·

评估心力衰竭预后相关指标的研究进展

王天娇1，周琳1，刘一航1，沈静1，张静1

心力衰竭（心衰）是器质性心脏病的终末阶段，预后不良。准确评估预后，及时采取治疗是延缓心衰进展的有效措施。近年来，随着科学技术的进步，对心衰病理生理机制的研究不断深入，许多评估心衰预后的指标被提出。目前，主要集中在神经内分泌系统方面，如脑钠肽（BNP）、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）等。此外，无创检查相关指标也被提出，如：二氧化碳斜率（VE/VCO2slope）等。本文就目前心衰预后相关指标的研究进展做一综述。

1 神经内分泌系统相关指标

1.1 脑钠肽、N末端脑钠肽前体 目前，BNP和NT-proBNP作为心衰预后评估的独立指标，其价值已得到国内外学者的广泛认可。BNP和NT-proBNP主要由心室肌细胞分泌，当心室容量负荷和（或）压力负荷增加时，前体蛋白（proBNP）释放，裂解成有活性的BNP和无活性的NT-proBNP。BNP具有强大的利钠、利尿、扩血管、抗心肌纤维化作用，抑制肾素—血管紧张素—醛固酮系统和交感神经系统。研究显示[1,2]，BNP水平是未来6～12个月死亡或再住院强有力的预测指标。NT-proBNP和BNP等摩尔量同源释放，NT-proBNP虽无生理活性，但半衰期（60～120 min）较BNP（15～20 min）长，在体内更稳定。有研究也证实了NT-proBNP升高对急慢性心衰患者预后评估的价值[3]。此外，NT-proBNP下降速率也是发生不良事件的预测指标，患者经治疗后NT-proBNP下降速率越高，预后越好[4]，故入院即检测NT-proBNP有助于远期风险的评估。由于NT-proBNP的浓度不受外源性脑钠肽的影响，反映的是新合成BNP的释放，因此能更精确反映脑钠肽通路的激活和心脏功能受损的情况，故NT-proBNP比BNP特异性及敏感性更高。但需要注意的是，NT-proBNP的浓度比BNP更易受到肾功能的影响。

目前的研究认为BNP或NT-proBNP浓度越高，患者的预后越差，其预测的准确性高于年龄、性别、左室射血分数和NYHA分级。但其易受非心源性因素（年龄、性别、肾功能等）的影响，因而在应用BNP或NT-proBNP对心衰患者预后进行评估时，要同时考虑到非心源性的因素。

1.2 肌钙蛋白 在心衰的发生发展过程中也伴有心肌细胞的损伤和凋亡，此时肌钙蛋白作为心肌损伤的标志物即从变性的心肌细胞中释放入血，并随心肌损伤程度的加重而升高。研究表明[5]，部分心衰患者血浆肌钙蛋白升高，可作为心衰患者预后不良的重要预测指标。此外，治疗后肌钙蛋白水平下降，发生心血管不良事件的风险也会随之下降。肌钙蛋白I（cTnI）与肌钙蛋白T（cTnT）的预测价值相似，均与BNP相当，但敏感性低于NT-proBNP。有研究发现[6]，慢性心衰患者血清高敏肌钙蛋白T（hs-cTnT）水平的升高有别于急性心肌梗死时hs-cTnT的大幅度升高，其特点是升高幅度小、维持时间长。考虑可能与慢性心衰心肌细胞微量损伤有关。故利用hs-cTnT评估慢性心衰患者的预后时，中低水平的浓度变化意义较大。但慢性心衰患者心肌损伤的机制尚未完全明确，有待进一步研究。

1.3 血浆可溶性致癌抑制因子（sST2） ST2是白介素-1受体家族成员之一，有膜结合受体（ST2L）和可溶型受体（sST2）两种，二者可与共同的配体白介素-33（IL-33）结合而发挥生物学效应。IL-33/ST2L信号通路可抑制心肌肥厚、拮抗心肌重塑。当心脏受到机械性牵张刺激时，心肌细胞及心肌成纤维细胞ST2表达水平增高，但以sST2升高为主。增多的sST2以“诱饵受体”的形式与ST2L竞争IL-33的结合位点，从而促进心肌纤维化及心室重塑。因此，sST2可作为心衰预后评估可靠的候选指标。有研究显示[7]，严重慢性心衰患者sST2水平升高为1年内死亡的独立预测因子。甚至有学者认为，sST2在慢性心衰的远期预后观察中，其独立预测价值超过了多种传统因子。与BNP或NT-proBNP相比，sST2不受年龄、肾功能或体质指数的影响，特异性更高。但也有学者指出，在校正了NT-proBNP等其他影响因素后，sST2的全因性死亡预测价值明显下降。且sST2在体内的生物代谢过程及半衰期尚不清楚，同时sST2也可在多种全身系统性炎症或免疫性疾病中表达。所以，sST2是否是心衰患者全因死亡风险的独立预测因子，存在争议。但2013年美国心脏病学会（ACC/ AHA）将sST2列为评价慢性心衰的II级证据[8]。

1.4 半乳糖凝集素-3（galectin-3） galectin-3是一种钙非依赖性的糖结合蛋白，广泛存在于多种细胞，主要在活化的巨噬细胞中表达，参与炎症反应和致心肌纤维化等。急性或慢性心衰患者，无论射血分数降低或保留，galectin-3表达均增加。研究显示[9]，对于短期预后（60 d）的评估，galectin-3是最有力的指标，其预测准确性大于BNP，尤其是对于伴肾功能不全的患者，galectin-3的评估价值高于BNP。而对于长期预后，尤其是左室射血分数正常的心衰患者，在左室射血分数正常时即可出现galectin-3水平的增高[10]，提示患者预后不良。galectin-3对心衰的预测可独立于高龄、低体质指数、肾功能不全等，且多数情况下，galectin-3水平不受医疗处理的影响，故而能更准确地反映心肌纤维化的程度，是评估心衰预后的独立预测指标。但目前galectin-3的具体作用机制尚不明确。

1.5 同型半胱氨酸（Hcy） Hcy是人体内的含硫氨基酸，其含量与遗传、营养、雌激素水平、年龄等因素有关。近年来，Hcy被认为是动脉粥样硬化和卒中的危险指标。有研究显示[11]，高水平Hcy可有效预测心衰患者1年内的病死率。但Hcy与心衰相关的具体机制尚不明确，且Hcy与心衰预后评估的研究尚少，故其预测价值仍有待进一步明确。

1.6 胱抑素C（CysC） 心衰可导致肾脏等多脏器的继发性损害，故肾功能的早期改变可间接评价心衰患者的预后。CysC由真核细胞恒定产生，在肾脏唯一清除，且不受性别、年龄、肌肉量的影响，是评价肾功能敏感的内源性指标。近年来研究发现，高水平CysC是预测心衰患者心源性不良事件的有效指标[12]，其预测的敏感性和特异性均优于血肌酐、尿素氮、NT-proBNP。有学者把血清CysC＞0.8 mg/L作为心衰患者发生心血管事件的界值[13]。有学者认为高水平CysC除了作为间接指标，也可能直接导致心肌细胞凋亡，影响心室重塑，但确切的机制尚不明确。也有学者认为，CysC与心衰患者的症状和体征联系甚微，将其作为评价心衰预后的生物学指标证据不足。尽管CysC的预测价值尚未达成共识，欧洲心脏病学会（ESC）仍推荐将CysC作为评价心衰患者发生心血管事件风险及远期预后的指标之一[14]。

1.7 和肽素（copeptin） 和肽素是抗利尿激素（AVP）同源多肽，其血浆浓度与AVP的浓度显著相关，但和肽素更稳定，更易检测。AVP升高可导致心脏前后负荷增加并引起冠状动脉收缩，从而促进心衰进程，故和肽素通过反映AVP水平与心衰预后间接相关。有研究表明[15]，急性或慢性心衰患者，和肽素水平越高，预后越差，尤其是NYHAⅡ～Ⅲ级患者，和肽素是病死率的最强预测因子，预测价值大于BNP和NT-proBNP。但是，人体内和肽素水平会受到性别、肾小球率过滤、其他疾病等多种因素的影响，所以对伴肾功能不全、急性胰腺炎、脑出血等疾病的男性患者要注意鉴别。

除上述指标外，大内皮素-1（big ET-1）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、儿茶酚胺抑素（CST）、生长因子-15（GDF-15）、血尿酸等指标升高也提示心衰患者预后不良。而游离三碘甲腺原氨酸（FT-3）、硫化氢（H2S）、血钠等指标降低提示心衰患者预后不良。近年来T细胞等炎症细胞及炎症因子在左室重构和心衰进展中的作用也逐渐被重视，可在一定程度上反映心衰患者的预后，建议用于患者预后评估。

2 无创性检查相关指标

2.1 二氧化碳斜率（VE/VCO2slope） VE/VCO2slope是心肺运动试验的重要检测指标，由每次呼吸相对应的潮气量（VE）和呼出二氧化碳量（VCO2）通过线性回归分析计算得出，可有效评价心衰患者的通气功能。此外，心衰患者VE/VCO2slope与右心导管测量肺动脉收缩压（sPAP）呈显著正相关。且对于左室射血分数保留或降低的心衰患者，是否合并肺动脉高压以及严重程度是心衰预后评估的良好指标，合并肺动脉高压者生存率显著降低[16]。故VE/VCO2slope对心衰预后的评估价值被学界广泛认可。

2.2 峰值摄氧量（peakVO2） peakVO2是受试者在心肺运动试验运动过程中竭尽全力，呼吸和循环系统发生最大作用时每分钟所能摄取的氧量，可有效衡量心衰患者运动耐量和心肺储备功能。有研究证实[17]，peakVO2在没有合并呼吸系统疾病的情况下，是心衰患者生存预后的独立预测指标。甚至有学者指出[18]，在反映慢性心衰患者病情加重方面peakVO2比NT-proBNP更敏感。

2.3 心率减速力（DC） DC是近年提出的一种检测迷走神经张力的无创性技术，通过对24 h动态心率的整体分析和减速能力的测定，定量评估患者迷走神经张力的高低，进而筛选和预警猝死高危患者。迷走神经是心脏的减速神经，其兴奋性增加时心率变慢，DC增强。而心衰患者迷走神经的保护机制遭到破坏，可诱发恶性心律失常，导致猝死。国内外学者研究均发现[19]，低DC值是慢性心衰患者发生心脏不良事件的较强预测指标。

3 其他指标

3.1 红细胞分布宽度（RDW） 近年来，RDW在心血管疾病预后方面的预测价值受到关注。研究显示[20]，RDW对心衰患者的死亡风险具有极高的预测价值，与心衰预后密切相关，RDW升高提示心衰患者预后不良。有学者指出[21]，RDW作为预测慢性心衰预后的指标较左室射血分数、NYHA分级更佳。但是心衰患者RDW增高的确切机制尚不明确。

3.2 肿瘤标志物CA125 近期研究发现，心衰患者血清CA125水平显著升高，且高水平CA125与心衰患者的住院率及短期、长期病死率呈正相关。即使对已接受最佳治疗的轻中度心衰患者，CA125也可有效预测心血管不良事件的发生风险，并能对风险分层进行评估[22]。临床症状得到改善的心衰患者CA125水平会随之下降。但是，CA125作为肿瘤标志物，其特异性不高，伴随其他疾病也可能引起CA125水平的异常，因此CA125水平并不是心衰预后评估的独立指标。

3.3 内皮型一氧化氮合酶（eNOS）基因多态性 人类eNOS基因是一个复杂的基因位点，该基因894位点的鸟嘌呤（G）易突变成胸腺嘧啶（T），导致密码子298位的谷氨酸变为天冬氨酸，组成GG、GT和TT 3种基因型。有研究证明，该突变会影响eNOS的表达与功能，进而影响内源性NO的含量和活性。而NO具有舒张平滑肌，调节外周血管张力和血流，抑制平滑肌细胞增殖，抗血小板聚集及白细胞黏附，抗低密度脂蛋白氧化等多种生物学作用。所以，eNOs基因G894T多态性可作为筛选射血分数保留的心衰的易感基因[23]。

随着科学技术的不断进步和对疾病预防重视程度的不断提高，心衰预后相关指标也越来越被关注。虽然每个指标都提供了一定的预后信息，但由于检测手段和指标本身的限制，目前国际公认的“金标准”依旧是BNP和NT-proBNP。国内外学者普遍认为，联合检测有利于提高预测的准确性，例如NT-proBNP与hs-cTnT联合检测或NT-proBNP与sST2联合检测。是否存在优于BNP/NT-proBNP的指标，仍需国内外学者的进一步研究。

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本文编辑：姚雪莉

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