多囊卵巢综合征病因研究进展

刘丽冰 潘旭鸣 黄益麒傅 萍

多囊卵巢综合征病因研究进展

刘丽冰1潘旭鸣1黄益麒1傅 萍2

多囊卵巢综合征；病因；综述

多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）[1]是育龄期妇女最常见的内分泌疾病之一，在临床上以雄激素过高为临床或生化表现、长期持续无排卵、卵巢多囊改变为主要特征，总体发病率5%～10%[2]，呈不断上升趋势，国内多见于19～45岁育龄妇女[3]。典型临床表现包括月经失调、不孕、多毛、痤疮、肥胖、黑棘皮症、超声检查卵巢呈多囊性改变等。PCOS常伴随多种代谢性疾病，患者表现有不同程度的胰岛素抵抗、高胰岛素血症和高脂血症[4]，已成为2型糖尿病、心脑血管病和子宫内膜癌等疾病发病的高危因素。PCOS占无排卵性不孕的75%[5]，PCOS患者若妊娠，早期流产率高达30%～50%[6]，严重影响患者妊娠质量[7]。PCOS的病因多且杂，至今尚未阐明。现国内研究普遍认为PCOS可能是由于某些基因与环境因素相互作用而引起的一种多基因遗传性疾病[8]。此外，肥胖、高胰岛素血症、高雄激素等既是PCOS的重要临床特点，也是其发病的一定病理基础。研究认为PCOS具有高度的家族遗传性[9]，其在单卵双生子中的发病率也显著高于非单卵双生子，提示基因因素在PCOS发病中起重要作用[10]。

1 性激素相关基因

1.1 雄激素作用相关基因 女性雄激素主要来自于卵巢分泌，并通过与雄激素受体结合而发挥效应[11]。而PCOS一个重要临床特点即为雄激素过高，常见雄激素水平或活性异常。雄激素受体基因是配体激活转录因子中的一个，具有调节生物作用。Jakubowski[12]认为，高雄激素相关基因在PCOS的发生发展中起重要作用。

雄激素受体（androgen Receptor，AR）基因是类固醇激素受体家族一成员。其位于染色体Xql1.2-12，包含7个内含子和8个外显子[13]。AR的N末端区域含有一个可变数目的多聚谷胺酰胺序列，为1个高度多态性的三核苷酸重复序列（CAG）n，其多态性编码可调节AR的活性，从而影响体内雄激素水平。研究[14]发现，多聚谷胺酰胺序列的长短与雄激素受体的活性存在关系，较长者其雄激素受体活性较低，而较短者其活性较高。Schuring等[15]研究发现，与对照组相比，PCOS组显示出更短的CAG平均重复长度，编码的AR活性更高。故CAG重复序列长度与PCOS患者月经稀发、高雄激素血症呈负相关，这表示较短的多聚谷胺酰胺序列可能与PCOS患者不排卵及低水平睾酮有关[16]，CAG重复序列长度是PCOS的一个独立危险因素。故认为CAG重复多态性可能是构成调节PCOS表型的一种基因因素，这与PCOS的临床异质性及相关代谢特点有关。但Jaaskelainen等[17]认为，AR的CAG重复序列长度不是PCOS的主要致病因素，而是在某些雄激素相关的疾病中起着调节作用。因此，两者之间的关系有待进一步研究。

1.2 雌激素作用相关基因 雌激素是一种甾体激素，促进女性生殖系统成熟及第二性征出现，并维持正常性欲及生殖功能。其通过与雌激素受体结合发挥作用，对女性生殖系统生理的维持及人体代谢等发挥较大的生理效应，尤其在卵泡发育成熟和排卵中起重要作用[18]。

雌激素受体有α和β两种亚型。两种结构上有高度的同源性，但在分布和组织成分中的表达不同，产生不同的生物效应。研究受体α和受体β的结构、分布和功能，探讨其与PCOS的关系，对了解雌激素受体的变异和异常调节与PCOS的关系有重要意义[19]。有病例对照表明[20]，雌激素受体ERβ基因Rsa I及Alu I的多态性与排卵功能紊乱相关。排卵障碍及月经紊乱的患者人群中存在该基因多态性的频率显著高于正常对照人群，并且存在该基因多态性的患者血清黄体素与卵泡刺激素的水平低于无该基因多态性的患者。

2 胰岛素相关基因

2.1 胰岛素（insulin，INS）基因 INS基因是调节胰岛素作用最直接的基因之一，位于第11号染色体，其5’端存在着可变数串联重复序列（variable number of tandem repeats，VNTR），构成一种多态性，其变异可以调控INS基因的转录活性从而影响INS的分泌水平[21]。该可变数串联重复序列根据重复的数目可分为Ⅰ型、Ⅱ型及Ⅲ型。研究发现Ⅲ型则可能与PCOS的发生相关[22]。Ferk等[23]对117例 PCOS患者和108名年龄与之相仿的非PCOS妇女进行研究发现，Ⅲ型INS可变数串联重复序列等位基因在PCOS组中出现更为频繁，体质指数及INS可变数串联重复序列基因型可预测空腹胰岛素水平，而肥胖与Ⅲ型可变数串联重复序列基因型的相互作用可能是PCOS疾病发展的一个危险因素。

2.2 胰岛素受体（insulin receptor，INSR）基因 INSR普遍存在于人体，通过与胰岛素原结合而发挥生物效应。INSR基因位于染色体19p13.3，包含22个外显子和21个内含子[24]。卵巢组织的细胞质膜中也含有胰岛素受体，当与胰岛素结合时发生自身磷酸化作用，传递跨膜信号，介导磷脂酰肌醇-3和有丝分裂激活蛋白途径，调控下游基因及蛋白的表达及合成[25]。胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是 PCOS 患者内分泌代谢异常的基本特征。据统计，75%肥胖的PCOS患者和35%非肥胖的PCOS患者均伴有IR。临床上部分存在IR的PCOS患者，可能与INSR表达缺陷有关[23，26-28]。

2.3 胰岛素受体底物（IRS）基因 IRS作为细胞内胰岛素信号传导的关键信号分子，既是INSR酪氨酸激酶的底物，也是胰岛素多种生物调节的中间物质，在IR中起关键作用[29]。初永丽等[30]在探讨PCOS患者脂肪组织胰岛素受体底物1（IRS-1）蛋白的表达及其酪氨酸磷酸化程度的研究发现，PCOS患者脂肪组织IRS-1蛋白表达及其酪氨酸磷酸化程度异常所导致的受体后信号转导障碍可能是其产生IR的机制之一。王竹晨等[31]也发现PCOS组脂肪组织IRS-1的蛋白表达及酪氨酸磷酸化程度明显减弱，可能为参与胰岛素受体后信号传导抑制，胰岛素抵抗的发生与此有关。

3 炎症因子相关基因

3.1 白细胞介素（interleukin，IL）基因 白细胞介素1（IL-1）又称淋巴细胞刺激因子，根据不同的基因表达，分IL-1α和IL-1β两种亚型。杨艳等[32]在探讨白细胞介素1和白细胞介素1受体拮抗剂与PCOS患者发病的关系的研究中显示，PCOS肥胖组患者的白细胞介素1β（IL-1β）、白细胞介素1受体拮抗剂（interleukin receptor antagonist，IL-1ra）、超敏 C-反应蛋白（HS-CRP）、白细胞计数均高于PCOS非肥胖组。炎症因子白细胞介素18（IL-18）、IL-1β在PCOS患者血清中明显升高，并且在胰岛素抵抗和肥胖的PCOS患者中升高更为明显，这提示慢性炎症可能参与PCOS的发病，并且与胰岛素抵抗及肥胖有关[33]。王玉修[34]研究发现IL-18在PCOS患者中的血清水平升高，与空腹血糖及睾酮等指标密切相关。这提示在PCOS治疗或预防中，临床应用抗炎药可能有效。关于白细胞介素基因与PCOS的具体作用机制有待进一步发现。

3.2 肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factor α，TNF-α）基因 TNF-α是具有广泛作用的炎性标志细胞因子，可引起胰岛巨噬细胞活化，抑制胰岛素的生理作用，其炎症通路的激活会引起胰岛素信号传导障碍，诱导IR发生[35]。TNF-α能引起卵泡膜-间质细胞的增生或凋亡，这种作用与卵泡发育阶段有关[36]，卵泡膜部、卵泡间质部过度增生及卵巢体积增大是PCOS的重要特征。王竹晨等[37]发现PCOS肥胖组血浆TNF-α和sTNFR2水平及PCOS非肥胖组血浆sTNFR2水平均较非肥胖对照组明显升高，且与其胰岛素敏感指数呈负相关，提示二者可能与PCOS患者发生胰岛素抵抗有关。毛文伟等[38]在探讨TNF-α基因多态性与PCOS发病关系的研究中发现，TNF-α基因-308位碱基多态性与PCOS无明显相关性，但TNF-2基因型与肥胖PCOS患者糖耐量异常一定程度的改善有关。可见关于TNF-α与PCOS值得探索。

4 脂代谢相关基因

4.1 脂联素（adiponectin，APN）基因 APN是由脂肪组织分泌的一种内源性生物活性多肽，作为一种特异性细胞因子，有研究[39]表明，APN能增加组织对胰岛素的敏感性、改善胰岛素抵抗，其与PCOS患者肥胖、胰岛素抵抗的发生密切相关，但具体机制尚未清楚。杨雪峰等[40]在探讨PCOS患者血清APN水平与胰岛素抵抗的关系的研究显示，PCOS患者APN水平降低，其中肥胖者降低更明显。另外猜测PCOS患者APN水平下降与胰岛素敏感性及胰岛素抵抗相关。张文娟等[41]以PCOS家系为基础，研究脂联素基因的3个单核苷酸多态性位点rsl501299、rs2241766和rsl2495941与PCOS发病的相关性，得出结论：rsl501299位点多态性与PCOS的发病易感性相关，C等位基因可能是增加PCOS发病风险的关键等位基因。

4.2 瘦素相关基因 瘦素（leptin）是肥胖基因的编码产物，与肥胖程度成正比，在体内与其受体结合共同发挥作用，调节机体的能量代谢、生殖功能等。李昕等[42]在PCOS患者血清脂肪细胞因子与IR的相关性研究中通过测定leptin发现，瘦素与人体质量指数、腰臀比及胰岛素抵抗指数呈正相关。其研究提示肥胖型PCOS患者过多的脂肪组织分泌瘦素、游离脂肪酸增多及分泌APN减少加重了IR的程度。瘦素增多可能是与IR严重程度相关的原凶。王玉真等[43]在探讨瘦素和瘦素长受体mRNA及蛋白在PCOS患者着床期子宫内膜的表达及意义中得出促排卵周期中，瘦素长受体在PCOS患者着床期子宫内膜腺体表达减弱，可能与PCOS患者妊娠率低有关的结论。

综上所述，性激素基因、胰岛素基因、炎症因子基因、脂代谢基因等多种相关基因均与PCOS有密切关系，分子层面的研究为揭示PCOS发病提供了新思路。但对PCOS基因研究还需深入，目前研究多局限于说明各种因子与PCOS发病具有相关性，但其发病的机制却还未阐明，仍需进行大样本、多中心、多种族的研究来进一步探索证实。随着技术的发展，人们对PCOS发病的研究也不再局限，运用生物学技术对可能影响PCOS发病的更多种基因展开探索性研究，为PCOS发病监测、诊断和治疗提供更多思路。

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浙江省中医药科技计划项目（No.2015ZA158）；浙江省大学生科技创新活动计划（新苗人才计划）（No.2016R410002）

1浙江中医药大学第一临床医学院（杭州 310053）；2杭州市中医院中医妇科（杭州 310007）

傅萍，Tel：1385705261

（收稿：2017-03-20 修回：2017-05-10）