发作性睡病研究进展

肖伏龙 张俊 韩芳

发作性睡病研究进展

肖伏龙 张俊 韩芳

下丘脑Hypocretin（Hcrt）/Orexin能系统的发现及其与发作性睡病之间的关系是睡眠医学领域的重大研究进展之一。Hcrt/Orexin是睡眠⁃觉醒周期调节的主要促醒物质。相关研究成果业已转化为临床应用，其中脑脊液Hcrt/Orexin测定已作为发作性睡病的诊断“金标准”和分型依据。发作性睡病患者下丘脑Hcrt/Orexin能神经元凋亡的遗传免疫学机制研究也获得突破性进展。针对Hcrt/Orexin受体的药物也成为睡眠障碍药物治疗的新靶点。

发作性睡病； 综述

既往20年间，睡眠研究领域的最大进展是探究下丘脑Hypocretin（Hcrt）/Orexin能系统与发作性睡病发病之间的关系，明确Hcrt/Orexin作为主要促醒物质在睡眠⁃觉醒周期调节和觉醒维持中的重要作用［1⁃2］。相关研究成果业已转化为临床应用，脑脊液Hcrt/Orexin测定作为常规检查方法，成为发作性睡病的诊断“金标准”和分型依据；Hcrt/Orexin受体阻断剂成为治疗失眠的新型药物。更重要的是，发作性睡病患者下丘脑Hcrt/Orexin能神经元凋亡的遗传免疫学机制研究取得突破性进展［3］，为探索新的治疗方法和探讨其他具有免疫性脑病的机制提供借鉴。

我国发作性睡病研究的历史近 20 年［4⁃6］，搭载国际发作性睡病研究的快车道，针对我国患者发病早的特点，形成独特的研究特色，建立临床、电生理学、生物化学和基因检测的诊断体系，但限于条件，药物研发和引进方面尚待提高。

一、发作性睡病的遗传免疫学机制

发作性睡病的病因目前尚不明确，考虑是环境因素与遗传因素相互作用的结果。动物发作性睡病的发病与下丘脑Hcrt/Orexin及其受体基因突变有关［1，3］；人类发作性睡病的发病是由于免疫损伤致下丘脑Hcrt/Orexin能神经元凋亡、激素分泌减少，导致脑脊液 Hcrt/Orexin 水平显著降低或缺失［3，7］。关于下丘脑Hcrt/Orexin能神经元凋亡的机制，近年研究显示，病毒特别是甲型H1N1流感病毒感染介导的免疫损伤可能是其主要机制之一［3］。

首先，目前发现的发作性睡病相关基因均与免疫损伤有关。发作性睡病与人类白细胞抗原（HLA）具有高度相关性，HLA DQB1*0602（HLA DQw6亚型）在各种族发作性睡病患者中均呈现较高的阳性率，达88%～100%，其中，我国典型发作性睡病患者HLA DQB1*0602阳性率高达95%，远高于正常人群的23%［8］，提示由主要组织相容性复合物Ⅱ型（MHCⅡ）DQA1⁃DQB1异二聚体介导的CD4+T细胞抗原递呈参与1型发作性睡病的核心发病机制［9］。其他参与发作性睡病发病的编码MHCⅡ蛋白的HLA基因有HLA DQB1*0301、HLA DPB1*0501、HLA DPB1*0401、HLA DPB1*0402。此外，参与自然杀伤T细胞（NKT）或CD8+T细胞抗原递呈的MHCⅠ蛋白亦参与发作性睡病的发病，编码这些蛋白的基因主要包括 HLA A*1101、HLA B*3501、HLA B*5101、HLA C*0401［9］。发作性睡病的非HLA易感基因包括P2RY11、ZNF365、IL10RB⁃IFNAR1和T细胞受体（TCR）。值得注意的是，我国发作性睡病与TCRA和TCRB基因有关，提示T淋巴细胞介导的细胞免疫应答参与发作性睡病的发病［10］。

其次，发作性睡病的发病具有季节性，以4-7月为发病高峰、12-1月为发病低谷，符合病毒感染诱发免疫性脑病的规律［11］。2009年，甲型H1N1流感暴发后，欧洲国家发作性睡病发病率增加，与应用甲型H1N1流感病毒疫苗Pandemrix有关［12］。我国2009-2010年甲型H1N1流感暴发期间，发作性睡病发病率也明显增加［11］；流感暴发期过后，发作性睡病发病率降至基线水平，而疫苗使用率仅6%，提示此期间发作性睡病的发病与甲型H1N1流感病毒相关［11，13］。尽管甲型H1N1流感病毒或其疫苗相关发作性睡病的临床表现与其他睡病无明显差异，但甲型H1N1流感流行期间，仅携带HLA DQB1*0602杂合子即可发生发作性睡病，而未感染甲型H1N1流感病毒的发作性睡病患者多为HLA DQB1*0602纯合子，且遗传相关性随时间和环境因素而改变［10］。晚近研究显示，甲型H1N1流感病毒感染可以导致动物发作性睡病［14］，证实甲型H1N1流感病毒本身可能包含诱发免疫反应的抗原，疫苗致病性与其中的流感病毒抗原有关，可能的致病机制为甲型H1N1流感病毒H抗原与下丘脑Hcrt/Orexin受体存在交叉抗原，从而诱发自身免疫反应［15］。

由此可见，甲型H1N1流感病毒经HLA DQB1*0602递呈到T淋巴细胞表面，通过激活T淋巴细胞受体的免疫机制损伤下丘脑Hcrt/Orexin能神经元是发作性睡病的重要发病机制，然而，周围免疫反应如何突破血⁃脑屏障而特异性攻击下丘脑Hcrt/Orexin能神经元尚待进一步研究。

二、发作性睡病的诊断

2014年，美国睡眠医学会（AASM）发布的睡眠障碍国际分类第3版（ICSD⁃3）［16］将发作性睡病分为1型和2型发作性睡病，即伴（1型发作性睡病）和不伴（2型发作性睡病）下丘脑Hcrt/Orexin水平降低。其中，1型发作性睡病的诊断须同时满足下述2项标准：（1）每天均出现难以抑制的嗜睡，持续≥3个月。（2）具备以下2种条件中1种：①猝倒发作和多次睡眠潜伏期试验（MSLT）平均睡眠潜伏期（SL）≤8分钟，出现2次或以上睡眠始发的快速眼动睡眠（SOREMP）；睡眠起始15分钟内出现的快速眼动睡眠期（REM）可以替代MSLT试验中的一次睡眠始发的快速眼动睡眠。②放射免疫法（RIA）测定脑脊液Hcrt⁃1/Orexin⁃1水平≤110 pg/ml或低于以同一标准检验的正常对照者平均值的1/3。对于无猝倒发作的患者，如果同时满足上述（1）和（2）中的②标准，亦诊断为1型发作性睡病。2型发作性睡病的诊断须同时满足下述5项标准：（1）每天均出现难以抑制的嗜睡，持续≥3个月。（2）MSLT试验平均睡眠潜伏期≤8分钟，出现2次或以上睡眠始发的快速眼动睡眠；睡眠起始15分钟内出现的快速眼动睡眠期可以替代MSLT试验中的1次睡眠始发的快速眼动睡眠。（3）无猝倒发作。（4）未测定脑脊液Hcrt⁃1/Orexin⁃1，或测定的脑脊液Hcrt⁃1/Orexin⁃1水平 ＞ 110 pg/ml，或超过以同一标准检验的正常对照者平均值的1/3。（5）嗜睡和（或）MSLT试验结果不能以其他原因更好地解释，如睡眠不足、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、睡眠时相延迟、应用药物或毒品。一旦脑脊液Hcrt⁃1/Orexin⁃1水平≤110 pg/mL或低于正常对照者平均值的1/3，2型发作性睡病的诊断即更改为1型发作性睡病。值得注意的是，发作性睡病可以继发于其他疾病，故应考虑病因诊断，引起发作性睡病的病因多见于中枢神经系统疾病，如自身免疫性脑炎、下丘脑肿瘤、缺血性或出血性卒中、颅脑创伤（TBI）等。

发作性睡病的明确诊断还应结合临床表现、实验室检查和客观量表评价，主要包括日间MSLT试验、夜间多导睡眠图（PSG）监测、血清人类白细胞抗原分型和脑脊液Hcrt/Orexin测定［17］。MSLT试验是评价白天过度嗜睡（EDS）的客观方法，发作性睡病患者MSLT试验平均睡眠潜伏期缩短，可见2次或以上睡眠始发的快速眼动睡眠，其诊断灵敏度和特异度均约70%，常于前夜多导睡眠图监测后进行，目的是确保进行MSLT试验前有充足的睡眠。此外，约有50%的发作性睡病患者多导睡眠图监测显示夜间睡眠15分钟内出现睡眠始发的快速眼动睡眠，诊断特异度达99%［18］。多导睡眠图监测还有助于发现共病的其他睡眠障碍或进行鉴别诊断。进行MSLT试验前至少佩戴1周体动记录仪（actigraphy）并记录睡眠日志，有助于确定是否存在睡眠不足、倒班工作或其他昼夜节律紊乱，从而更好地判读MSLT试验结果。

HLA DQB1*0602基因呈阳性支持发作性睡病，但是由于特异性不高，已不再作为诊断标准。脑脊液Hcrt⁃1/Orexin⁃1水平≤110 pg/ml或低于正常对照者平均值的1/3可以作为发作性睡病的明确诊断和分型依据。我国发作性睡病患者脑脊液Hcrt⁃1/Orexin⁃1的诊断界值基本一致［19］，对伴猝倒的典型发作性睡病的诊断灵敏度和特异度均达95%以上，而仅25%不伴猝倒的患者脑脊液Hcrt⁃1/Orexin⁃1水平≤110 pg/ml，对经济条件不允许、幼儿等不能配合检查、应用抗精神病药且试验前难以停药、部分诊断困难患者有重要价值。近年研究显示，同时伴猝倒和HLA DQB1*0602基因阳性的典型发作性睡病患者中99%可能存在脑脊液Hcrt/Orexin缺乏，无需腰椎穿刺等创伤性手段获取脑脊液即可准确预测并分型，进而统一疾病表型［17，20］。

三、发作性睡病的治疗

发作性睡病的治疗目标是改善症状，目前尚无针对发病机制的药物问世［21］，而静脉注射免疫球蛋白（IVIg）等免疫抑制治疗基本无效。由于下丘脑分泌的Hcrt/Orexin难以透过血⁃脑屏障，只有经脑室内注射或经鼻吸入才能发挥疗效，但后者持续时间较短，难以在临床推广应用。

1.针对白天过度嗜睡的药物 主要是神经系统兴奋药，包括传统的中枢兴奋药如盐酸哌甲酯、安非他命，新型中枢兴奋药如莫达非尼、γ⁃羟丁酸钠，此外，单胺氧化酶抑制剂（MAOI）司来吉兰对白天过度嗜睡和猝倒也有效［22⁃23］。传统的中枢兴奋药起效迅速，但不良反应明显；新型中枢兴奋药安全性良好，无成瘾性，且极少出现不良反应。临床首选的一线药物为莫达非尼、γ⁃羟丁酸钠；对于耐药或无效者，可选择盐酸哌甲酯、司来吉兰；极少数药物治疗无效者，可选择安非他命。目前尚未见推荐上述药物联合应用的循证医学证据。组胺H3受体阻断剂对嗜睡的改善效果良好。

2.针对猝倒发作的药物 上述药物中γ⁃羟丁酸钠、司来吉兰同时具有抗猝倒作用［22⁃23］。此外，三环类抗抑郁药如丙咪嗪、氯丙咪嗪、普罗替林也是常用的抗猝倒药且对睡眠瘫痪和睡眠幻觉有效。低于抗抑郁剂量即可发挥疗效，但不良反应较多。新型选择性5⁃羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）如氟西汀、帕罗西汀以及5⁃羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）如文拉法辛对猝倒发作也有效，抗猝倒剂量高于抗抑郁剂量，不良反应较少，但疗效弱于三环类抗抑郁药。

3.儿童及围产期治疗 儿童首选非药物治疗，如认知行为疗法（CBT）；对于猝倒严重的患儿，应首选γ⁃羟丁酸钠。妊娠期和哺乳期女性患者不建议上述药物治疗。

综上所述，遗传免疫学参与发作性睡病的核心发病机制，脑脊液Hcrt/Orexin能神经元凋亡是其主要病理生理学特点，针对Hcrt/Orexin受体的治疗是未来睡眠医学领域的主要研究方向之一。

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Research progress of narcolepsy

XIAO Fu⁃long1,ZHANG Jun2,HAN Fang11Sleep Medicine Center,Department of Respiratory Medicine,2Department of Neurology,Peking University People's Hospital,Beijing 100044,China
Corresponding author:HAN Fang(Email:hanfang1@hotmail.com)

The discovery of hypothalamus Hypocretin(Hcrt)/Orexin system and its relationship with narcolepsy is one of the major advances in sleep medicine.Hcrt/Orexin is a significant neurotransmitter in the circadian cycle of arousal.Basic research about Hcrt/Orexin system has been applied in clinical practice and the measurement of Hcrt/Orexin in the cerebrospinal fluid(CSF)is the golden criteria and classification basis for diagnosis of narcolepsy. Breakthrough advance has been made in genetic immunology of hypothalamus Hcrt/Orexin neuronal apoptosis of narcolepsy patients.Medications aimed at Hcrt/Orexin receptors are considered to be a novel target in the treatment of sleep disorders.

Narcolepsy;Review

10.3969/j.issn.1672⁃6731.2017.09.004

国家重点基础研究发展计划（973计划）项目（项目编号：2015CB856405）；国家自然科学基金重点国际（地区）合作研究项目（项目编号：81420108002）

100044北京大学人民医院呼吸内科睡眠中心（肖伏龙、韩芳），神经内科（张俊）

韩芳（Emial：hanfang1@hotmail.com）

This study was supported by the National Basic Research Development Program of China(973 Program,No.2015CB856405)and Key International(Regional)Cooperation Program of National Natural Science Foundation of China(No.81420108002).

2017⁃08⁃07）