呼出气一氧化氮检测在慢性阻塞性肺疾病临床应用中的研究进展

师丽娟 冯恩志 杨生岳



呼出气一氧化氮检测在慢性阻塞性肺疾病临床应用中的研究进展

师丽娟 冯恩志 杨生岳

肺疾病，慢性阻塞性； 呼出气一氧化氮； 临床应用

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种以持续性气流受限为特征的可预防和可治疗的慢性气道炎症性疾病，其气流受限多呈进行性进展[1]。客观、精确的评估COPD患者气道炎症变化情况及其程度对病情的判断和指导治疗均有重要临床意义。目前临床上仍以肺功能检查和临床症状表现来指导COPD的治疗和判断病情，但肺功能和临床症状不能直接反映气道炎症程度。呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide, FeNO)是被国际公认反映气道炎症的主要生物标志物之一，可以反映气道炎症及其严重程度，是评价气道炎症的“金标准”，也是唯一用于临床直接检测气道炎症的生物标志物[2]。FeNO具有检测简便、无创、安全、快速、精确、重复性好，且能辅助诊断、量化气道炎症等特点。目前FeNO检测用于支气管哮喘辅助诊断的研究较多，而在COPD临床应用中的研究相对较少。本文就近年来FeNO 检测在COPD临床应用中的研究进展作一综述。

一、FeNO在COPD辅助诊断中的应用价值

检测FeNO对慢性阻塞性肺疾病急性加重期(chronic obstructive pulmonary disease with acute exacerbation, AECOPD)和稳定期的辅助诊断和预后判断的应用价值目前虽然仍存在一些争议，但多数认为FeNO检测可以作为COPD的辅助诊断指标，因为AECOPD患者存在气道感染，感染可引起许多细胞如嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等合成、释放NO增多，导致气道炎症，而当感染控制后的稳定期，NO合成、释放减少[3]。熊英等[4]对66例COPD患者在急性加重期和稳定期检测FeNO浓度，并与62例健康人比较，结果显示，急性加重期FeNO浓度明显高于稳定期，稳定期明显高于健康组，认为检测COPD患者FeNO水平，有助于了解其病情，为临床诊治提供依据。王琼等[5]研究发现，支气管哮喘患者FeNO水平显著高于COPD患者，COPD患者显著高于健康人，三组之间均有统计学意义。提示，检测FeNO水平有助于气道炎症性疾病的动态观察。张树荣等[6]检测老年支气管哮喘-COPD重叠综合征(asthma-COPD overlap syndrome, ACOS )、COPD、支气管哮喘和非呼吸系统疾病老年患者的FeNO水平，结果显示，支气管哮喘组FeNO水平显著高于COPD组及非呼吸系统疾病组，认为COPD患者的FeNO水平与哮喘和老年ACOS存在明显差异，可作为辅助诊断，且对老年患者的气道炎症水平具有良好的评估作用。周娟等[7]和张永红等[8]研究认为，检测FeNO水平是鉴别AECOPD和支气管哮喘的重要生物标志物，有一定临床意义。但也有研究报道，COPD和哮喘患者FeNO水平无统计学意义，提示检测 FeNO在COPD和哮喘的诊断与鉴别诊断中应用价值有限[9-10]。由上可见，多数研究提示，检测FeNO对AECOPD的辅助诊断及与支气管哮喘的鉴别诊断有重要临床应用价值，但也有少数认为其意义有限。COPD、哮喘和ACOS的主要表现为慢性气道炎症，但它们的效应细胞有所不同，COPD的主要效应细胞为中性粒细胞，而哮喘的主要效应细胞是嗜酸性粒细胞。所以尚需多中心、大样本进一步研究COPD、哮喘、ASOS患者FeNO水平的变化特点，探讨对三者的辅助诊断、鉴别诊断价值和量化标准。

二、COPD病情严重程度与FeNO水平的关系

目前有关COPD患者FeNO水平与其病情严重程度的关系仍存在争议，多数研究结果显示，二者无显著相关性。张树荣等[11]对老年AECOPD患者检测FeNO水平，以27ppb为“切点”，将76例患者分为高水平及低水平FeNO 2组，并采用mMRC问卷调查进行病情严重程度评估，结果发现，AECOPD患者FeNO高水平组与低水平组之间病情程度无明显差异。提示，FeNO不宜作为评估老年AECOPD患者病情严重程度的指标。Donohue 等[12]对191例COPD患者检测FeNO水平，并作了病情严重程度分级，结果显示，FeNO水平与病情严重程度分级无明显相关性。Antus等[13]对58例COPD患者随访3年，在急性加重期检测FeNO浓度，以FeNO值27ppb为“切点”分为高浓度及低浓度2组，结果提示，FeNO值不能预测未来急性加重的风险。但也有报道，COPD患者FeNO浓度高低与病情严重程度有一定关系。黄祥亚等[14]报道，COPD患者气流受限程度较重者FeNO水平较低，而气流受限程度较轻者则较高，但与患者的临床症状无相关。认为FeNO可作为评价COPD患者的病情严重程度，但不能评估其临床控制水平。

三、COPD患者肺功能受损程度与FeNO水平的相关性

多数研究报道，COPD患者肺功能受损程度与FeNO水平无明显相关。刘红艳等[15]报道，AECOPD患者治疗前后FeNO水平与第1秒钟用力呼气容积占预计值百分比(forced expiratory volume in one second expressed as percentage predictted, FEV1%)无明显差异。夏清等[16]通过对AECOPD研究发现，FeNO水平与肺功能受损程度无相关。Antus等[17]报道，AECOPD患者入院时及出院时FeNO绝对值无明显相关。但有少数报道COPD患者FeNO水平与肺功能受损程度有一定关系。翟豫疆等[18]研究了70例AECOPD患者FeNO水平与肺功能受损程度的关系，结果显示，不同级别的肺功能患者FeNO水平有明显差异，随着肺功能的下降，FeNo值随之降低，FeNO与第1秒钟用力呼气容积/用力肺活量比值(forced expiratory volume in one second to ratio of forced vital capacity, FEV1/FVC) 呈负相关。认为FeNO检测对AECOPD患者气道炎症的判断有一定意义。云俊杰等[19]对非吸烟的AECOPD患者及健康人进行FeNO、FEV1%检测，并作了CAT评分，结果显示，治疗前AECOPD患者FeNO水平、FEV1%与健康组比较有明显差异，而治疗后差异无统计学意义；AECOPD患者FeNO与FEV1%负相关，而COPD稳定期无显著相关。

四、FeNO检测在指导COPD治疗中的临床应用

COPD的主要特征是由各种炎症因子介导引起的气道慢性炎症，其治疗主要是抑制气道炎症反应，糖皮质激素已被公认具有良好的抗炎作用。多数学者研究认为，FeNO检测对指导COPD糖皮质激素的治疗有一定意义。朱敏等[20]对已戒烟的重度COPD患者，在采用吸入糖皮质激素(inhaled corticosteroid, ICS)治疗前和治疗1周后进行了FeNO及FEV1变化的观察，结果发现，对ICS有反应者(FEV1增加≥200 ml)较无反应者FeNO水平明显升高，利用FeNO诊断有反应者和无反应者的AUC为0.767。提示FeNO检测是预测已戒烟的重度COPD患者ICS疗效的良好指标。王曾等[21]报道，AECOPD患者FeNO水平明显高于稳定期患者，稳定期患者明显高于健康对照组；AECOPD组静滴糖皮质激素治疗后，FEV1值明显升高，FeNO水平明显降低，对激素治疗有反应者(FEV1增加≥200 ml)FeNO水平明显高于无反应者(FEV1增加< 200 ml)。提示FeNO检测是评估气道炎症的理想指标，对临床是否使用激素治疗有指导意义。Donohue等[22]对200例COPD患者的FeNO检测发现，大部分COPD合并哮喘患者的FeNO值为中等水平和高水平，而COPD合并肺气肿患者FeNO值相对较低。提示FeNO检测可用于气道炎症的判断、指导COPD患者糖皮质激素的治疗及患者的管理。Antus等[13]报道，FeNO高水平的AECOPD患者通过糖皮质激素和支气管舒张剂治疗后，FeNO水平明显降低。说明FeNO值可指导糖皮质激素的应用，预测其治疗整体反应。刘红艳等[15]对25例AECOPD患者在糖皮质激素治疗前后观察了FeNO水平的变化，结果显示，治疗后FeNO水平降至健康对照组水平。提示AECOPD患者FeNO检测可预测抗炎治疗效果。张树荣等[11]将老年AECOPD患者分为高FeNO水平组和低水平组，前者在常规治疗的基础上加用糖皮质激素治疗，后者仅用常规治疗，结果显示，FeNO高水平组治疗后FeNO水平较治疗前明显降低。认为FeNO检测可指导老年COPD患者用药的选择，部分低FeNO患者可不用糖皮质激素治疗。

五、吸烟对COPD患者FeNO水平的影响

吸烟对COPD患者FeNO水平的影响尚有争议。部分研究显示，吸烟可降低COPD患者FeNO水平。Beg等[23]报道，未戒烟的COPD患者FeNO水平低于已戒烟的COPD患者，提示吸烟可降低COPD患者FeNO水平。Kharitonov等[24]报道，吸烟不仅可降低COPD患者的FeNO水平，而且与其吸烟量明显相关。Lehouck等[25]研究结果显示，COPD患者FeNO水平与GOLD分级和糖皮质激素比较，当前吸烟是影响其FeNO水平最为有价值的变量。但也有报道吸烟对COPD患者FeNO水平无明显影响。夏清等[16]报道，COPD和哮喘患者吸烟与无吸烟组之间FeNO水平无明显差异，提示吸烟不会降低FeNO水平。周童等[26]的研究结果也显示，AECOPD患者FeNO水平与吸烟状态、有无持续性吸入糖皮质激素治疗无关联。

综上所述，检测COPD患者FeNO水平可作为其辅助诊断、判断气道炎症、指导糖皮质激素应用的一种有用手段，所以检测FeNO对COPD患者有重要临床意义。但影响FeNO检测结果的因素很多，如饮食、吸烟、体质指数、检测方法的规范性和准确性等；在现有报道中，多数研究样本量较少，试验设计的科学性、合理性不够严谨，尚未得出比较一致的确切结论。所以，目前需要多中心大样本、多因素多方式、设计科学严谨的综合研究和探索，得出确切结论、量化标准、应用价值，从而才能在临床上广泛推广应用。

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(本文编辑：张大春)

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.02.027

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2017-03-01)