嗜酸性中耳炎的研究现状

刘斌苏亚冯晓辉

1湖南省人民医院 (长沙 410005)

2南华大学(衡阳 421001)

·综 述·

嗜酸性中耳炎的研究现状

刘斌1苏亚2冯晓辉1

1湖南省人民医院 (长沙 410005)

2南华大学(衡阳 421001)

嗜酸性中耳炎(EOM)是一种相对少见的、难治性的中耳疾病，其特点是：患者中耳腔内非常粘稠的含有嗜酸性粘蛋白的粘液，常合并有支气管哮喘或者过敏性鼻炎，传统的治疗中耳炎的方法，如鼓膜切开置管术、乳突根治术等常常无效，而且会导致听力下降等严重的并发症。系统的或者局部的运用类固醇类药物是本病的有效治疗方法。因为本病发生率较普通的慢性中耳炎少，患者就诊时常被误诊为慢性中耳炎，错过了有效的最佳时间，影响了有效治疗方法的选择。因此，提高对嗜酸性中耳炎的认知，正确的诊断和治疗非常重要。本篇文章就对嗜酸性中耳炎的发病机制、临床表现、影像学特点、治疗方法做一个简单的介绍。

嗜酸性中耳炎；嗜酸性炎症；咽鼓管功能；类固醇

1947年，Koch第一次报道了几位分泌物中含有嗜酸性粒细胞的中耳炎患者，肉眼下其特点为极其粘稠的中耳分泌物和中耳腔内粉红色的、水肿黏膜。1993年,Tomioka等人报道了3位合并有支气管哮喘和过敏性鼻炎的特殊中耳炎患者，这些患者的临床特点和症状与Koch描述的一致,并把这一类有相同临床特征的特殊性中耳炎命名为过敏性中耳炎。后来，Tomioka等人在这些患者的渗出物和中耳粘膜中发现了大量的嗜酸性粒细胞，正式命名为嗜酸性中耳炎。

1 发病机制

1.1 EOM的发病机制主要与嗜酸性粒细胞在中耳腔的集聚有关，EOM患者中耳渗出物的病理组织学切片显示其内有大量的嗜酸性粒细胞（嗜酸性粘蛋白），与中耳渗出物相比，中耳黏膜的病理组织学切片中可以见到更多的嗜酸性粒细胞。考虑原因是嗜酸性粒细胞会转移到中耳黏膜中去，而非一直停留在中耳腔内。嗜酸粒细胞阳离子蛋白（ECP）是一种嗜酸性粒细胞来源的胞浆蛋白，也是嗜酸性感染的一种标志物。EOM患者中耳积液中的ECP浓度比一般慢性中耳炎患者明显要高[1]，证明EOM患者中耳腔内有活跃的嗜酸性炎症。而嗜酸性粒细胞的集聚往往与IL-5相关，IL-5在中耳内浓度较高，可促进嗜酸粒细胞在中耳内的聚集，IL-5是不仅仅参与到嗜酸性粒细胞的迁移，并且与嗜酸性粒细胞的激活和增加生存率相关。IgE是B淋巴细胞产生的一种免疫球蛋白，在I型过敏反应中起着重要作用。EOM患者中耳腔内的IgE水平明显比血清中IgE的水平要高出10倍。因此考虑IgE可能是中耳腔黏膜中自己产生的[2]，并且提示中耳腔内存在局部的变态反应。FcεRI(肥大细胞上的一种高亲和力IgE受体)当两者相结合时，肥大细胞产生脱颗粒效应，释放多种细胞因子（如活性氧、细胞因子和趋化因子）可以加重中耳腔内的嗜酸性炎症。IgE并且参与了气道炎症和晚期的支气管哮喘高敏反应[3-4]，这点可以解释EOM患者常常合并有支气管哮喘或者过敏性鼻炎。

1.2 EOM患者的咽鼓管功能分泌性中耳炎（Secre⁃tory Otitis Media SOM)和慢性中耳炎（Chronic Otitis Media COM)患者的咽鼓管功能大多是受损的，但临床上经常碰到的EOM患者自诉在擤鼻子的同时感觉有气体通过耳朵释放，这往往证明他们的咽鼓管是扩张的或者异常开放的，Iino等人[5]通过行咽鼓管声音测试检查证明了与对照组相比（无过敏性哮喘的中耳炎患者，COM患者，正常人），EOM患者咽鼓管的开放持续时间明显要长，扩张的咽鼓管与EOM的发病机制往往紧密相连。Iino等人认为：像支气管哮喘等Th2型易感患者，致敏源比较容易通过扩张的咽鼓管并且刺激炎症细胞，从而引起嗜酸性物质的堆积，进一步诱导成纤维细胞和内皮细胞产生嗜酸性粒细胞的化学诱导物质[2]。嗜酸性粒细胞产生的细胞毒蛋白和活性氧物质也可以使内皮层受损，包括圆窗膜。嗜酸性粒细胞产生脂性介质可以使圆窗膜的通透性增强。同样的机理，炎性物质像细菌毒素和炎性细胞因子也可以进入中耳和内耳，从而导致耳部的损伤。因此全身的或者局部的糖皮质激素运用是被认为对EOM的最好治疗方法[2]。

2 临床表现

EOM患者大多是双耳发病，EOM患者的临床表现大致分为SOM型和COM型。SOM型患者，鼓膜通常没有穿孔，鼓膜的形态多是黄色、膨胀的，鼓室内有大量的分泌物，当患者行鼓膜切开术时，可以看到中耳腔内有非常粘稠的分泌物并且很难被负压吸引器吸出。COM型更进一步被分为2种子类型，一种是简单的穿孔，黄色、粘稠的渗出性从穿孔处排出，穿孔的大小也不一，如果合并有细菌感染，粘液的浓度会降低。另外一种的特点是合并有明显的肉芽组织形成，并且向外耳道扩散，这也是最难治疗的一种。

EOM患者一般合并有成人支气管哮喘，Iino[6]曾经对38名确诊为EOM的患者进行过统计报道：其中21位患者为过敏性哮喘患者，多是对粉尘、花粉等过敏，特殊的过敏原暂时没有发现，超过一半的患者血清IgE偏高，9位患者阿司匹林不耐受。EOM患者常合并有鼻窦炎，87%（33/38）的患者有鼻息肉或者鼻息肉病。鼻腔分泌物和鼻息肉中可以观察到大量的渗透的嗜酸性粒细胞，筛窦和上颌窦的炎症尤为明显[7]。这些患者大多数合并有嗜酸性鼻窦炎[8]。

EOM患者最初表现为传导性的听力下降，最后表现为混合性的听力下降。随着病情的发展，会出现骨导听力的损害，有报道EOM患者表现为缓慢型听力下降，也有突然恶化的。EOM患者的听力损害多为高频听力下降[9,10]。显著增加的骨导水平阈值多发生在高频率。Nakagawa等[11]报道了在EOM患者，骨传导听力下降多发生在4000Hz至8000Hz，而且这种听力下降的发生率是观察到的COM患者的10倍[12]。与COM患者相比，EOM患者的高频听力损害发生频率更高，且更为严重。伴有肉芽组织的患耳常有骨传导听觉水平的显著增高[13]，感音神经性听力下降的原因尚不明确，高频听力下降表明嗜酸性粒细胞和细菌炎性物质通过圆窗膜而侵入内耳，从而引起内耳的损伤[13]。

3 EOM诊断标准

2011年，Lion等人提出了EOM的诊断标准[14]，主要诊断依据:分泌物中有嗜酸性粒细胞浸润的分泌性中耳炎或慢性中耳炎。次要诊断依据:1、极为粘稠的中耳分泌物；2、常规中耳炎治疗无效；3、合并有支气管哮喘；4.、合并有鼻息肉。确诊条件：主要诊断依据阳性+两条或者两条以上的次要诊断依据。排除诊断：Churg-Strauss综合征（变异性肉芽肿性血管炎）；嗜酸性粒细胞增多症。

成年支气管哮喘（鼻息肉）患者合并有难治性中耳炎，胶状样的分泌物，传统的治疗（如鼓膜置管术和乳突根治术）效果不佳，这样的患者应高度怀疑为EOM；以上特点均有，而且在其分泌或者粘膜和肉芽组织中可见到大量的嗜酸性粒细胞浸润。这样的患者就可以确诊为EOM。

4 影像学特点

EOM在影像响学上的表现与慢性中耳炎非常相似，都表现为中耳腔和乳突气房内充满大量的软组织影。从CT上还是能看到EOM与慢性中耳炎的不同之处：1、EOM发生慢性鼻窦炎的频率更高；2、COM患者常常伴有骨质缺损，而EOM患者CT常常表现为少量或者不伴有听骨链、骨质侵蚀；3、在连续冠位扫描中可看到明显扩张的咽鼓管[15]。

5 治疗

5.1 保守治疗

对于鼓膜完整的EOM患者，需行鼓膜切开术来排净中耳腔内的分泌物，鼓膜通气置管术往往因为其容易阻塞而不进行。系统或局部的运用激素是控制嗜酸性炎症的有效方法，并且尽可能的局部应用。鼓室内注入或者通过咽鼓管注入曲安奈德是一种治疗EOM的有效治疗方法[16]，对于有持续性穿孔的患者，可以在清除渗出物后直接通过穿孔的鼓膜注入激素类药物，应用鼓气耳镜向鼓室内加正压，使药物通过咽鼓管排出，增加药物作用面积；对于有肉芽组织形成的患者，应尽可能清净肉芽组织，再按照鼓膜穿孔患者治疗；对于合并有细菌感染的患者，在应用激素的基础上加用抗生素来控制细菌感染。临床实验表明布地奈德的治疗效果远胜于倍他米松[16]，故目前多采用布地奈德中耳滴注治疗。Matsubara[17]等报道了局部应用肝素的有效性，Wada等人[18]报道了2例使用雷马曲班治疗EOM成功的2个病例。雷马曲班是有效的血栓素受体（TXA2）拮抗剂。肝素、雷马曲班[19]对嗜酸性粒细胞的聚集有抑制作用，还可以中和ECP等嗜酸性粒细胞产生的毒性蛋白，并且可以减少激素的用量,但其治疗效果需要更多的病例来证实。抗IgE治疗是近几年来治疗EOM的研究热点，可以有效抑制EOM患者中耳腔内的嗜酸性炎症，达到控制耳漏和稳定听力的效果[20]。奥马珠单抗，是一种重组人源化单克隆IgE抗体，常作为抗过敏剂用于治疗中至重度哮喘，是EOM合并哮喘病人的首选药物[21]。聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)在临床治疗中被用来治疗嗜酸性粒细胞增多症，体外实验表明PEG-IFN可以抑制嗜酸性粒细胞释放嗜酸性粒细胞来源的神经毒素和ECP，还可以抑制产生IL-5，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，肿瘤坏死因子-α和IL-13等，这些因子在嗜酸性粒细胞的迁移、增殖、活化，和生存中起着重要作用[22-23]。Neff[24]等人报道了其在2008-2014年中用干扰素治疗过的8名多种治疗方法(包括局部或者全身应用类固醇类、抗组胺类药物、奥马珠单抗等)无效的患者，8名患者的症状均得到一定的控制，其中4名患者的耳漏现象完全好转，中耳黏膜正常化；2名患者通过干扰素治疗后，症状得到长时间的缓解，但因停药而症状复发。还有2位名患者因干扰素副作用较大而停止使用。另外戒烟[25]和控制体重[26]也可能对控制EOM症状有帮助。

5.2 手术治疗

对EOM患者是否行手术治疗一直有争论。Tomioka等首先报道了通过多次手术后，耳漏和穿孔往往不能控制，而且患者最终结果都是双耳听力丧失。Iion等[6]认为如果EOM患者中耳腔内黏膜只是增厚或者水肿，伴有鼓膜穿孔，为了控制EOM患者因鼓膜穿孔引起的耳漏和听力损害，可行鼓室成形术，但术前应行激素治疗，以期保持中耳干燥一段时间，术后继续行激素等治疗，以防复发。伴有鼻息肉或嗜酸性慢性鼻－鼻窦炎的EOM患者，可行FESS术，术后采用阿奇霉素联合布地奈德喷鼻治疗可大幅提高治疗效果[27]。乳突根治术联合息肉切除术有利于改善中耳和乳突腔通气和引流，并且可以提高局部使用类固醇药物的有效率[28]。对双侧重度感音神经性听力下降的EOM患者，可考虑行人工耳蜗植入；Iwasaki等[29]报道了1例行人工耳蜗植入的EOM患者，术后继续激素治疗，8年后病情平稳。Takahashi[30]等对比了早期和控制耳漏后再实施人工耳蜗植入术的患者的听力恢复情况和语言识别能力，认为即使早期耳漏症状没有控制，也应该早期行人工耳蜗植入术。Sugimoto[31]等最近报道了2位患者在实施人工耳蜗手术的同时，进行部分岩锥切除术+乳突闭塞术+外耳道、咽鼓管封闭术+腹部脂肪术腔填塞术，来达到尽可能清除中耳和乳突腔内黏膜，减轻原有的嗜酸性炎症病灶和阻挡外来物质如细菌、真菌进入中耳腔刺激炎症复发的目的。但对于此类手术应分阶段还是一次完成存在有争议。Szymanski认为分阶段行手术治疗更加安全[32]，孰是孰非还需要通过更多数据对比得到结果。明确EOM患者各种不同的中耳情况，对进一步确定手术指征非常必要。

EOM本质上属于嗜酸性炎症，而非一般的感染性炎症，所以传统治疗中耳炎的方法对本病无效。本病发生率较少，目前大部分的研究还处于早期阶段，还需要进一步的研究来阐明EOM的发病机制，寻找有效的治疗方法。因本病可引起进行性听力下降或是突然性的听力丧失，所以早期诊断，早期治疗非常重要。

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Current Research on Eosinophilic OtitisM edia

LIUBin1,SUYa2,FENGXiaohui1
1Nanhua University SchoolofMedicine,Hengyang 421001
2DepartmentofOtolaryngology,Hunan Provincial People’sHospital,Changsha 410005

SUYa Email:234387515@qq.com

Eosinophilic otitismedia(EOM)is a relatively rare,intractable,middle ear disease,characterized by the presence of a highly viscous yellow effusion containing eosinophils.Itoccursmainly in patientsw ith bronchialasthma or allergic rhinitis,is resistant to conventional treatments for otitismedia,such as tympanostomy tube surgery and radicalmastoidectomy,and can lead to serious complications such as hearing loss.System ic or topical steroid adm inistration is themosteffective treatment for eosinophilic inflammation.Because this disease is less common than chronic otitismedia,patients are often m isdiagnosed as having chronic otitismedia and m iss opportunities formost effective treatments.It is therefore important to improve the understanding of eosinophilic otitismedia and its diagnosisand treatment.This article summarizes the pathogenesis,clinicalmanifestations,imaging characteristics and treatmentmethods ofeosinophilic otitismedia.

E osinophilic OtitisMedia；Eustachian Tubal Function；Eosinophils；Steroid

R764

A

1672-2922（2017）03-372-4

2016-10-29审核人：翟所强）

10.3969/j.issn.1672-2922.2017.03.018

刘斌，博士，主任医师，研究方向:耳鼻喉头颈外科学

苏亚，Email:234387515@qq.com