嗜酸粒细胞增多表型慢性阻塞性肺疾病患者的临床特征

李佐霖 洪旭初



嗜酸粒细胞增多表型慢性阻塞性肺疾病患者的临床特征

李佐霖1洪旭初2

肺疾病，慢性阻塞性； 嗜酸粒细胞； 糖皮质激素

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种异质性疾病，在临床表现、生理学、影像学、治疗预后、肺功能下降程度、生存质量及并发症等方面均有体现[1-2]。虽然目前采用第一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in 1 second，FEV1)在评估气流受限程度方面发挥着重要作用，但FEV1本身不能准确地反映患者特征，且FEV1是一种变化相对缓慢的生理参数，不能准确的预测患者的疾病发展过程。COPD是一种慢性炎症性疾病，其表型研究是目前的热点，其中Eos增多型的COPD具有其独特的临床特征，对其进行个体化治疗、预测疾病的预后以及急性加重的特点都具有重要的意义。嗜酸性粒细胞(Eosnophils，Eos)一直被认为是哮喘有别于COPD的特征性标志。然而，越来越多研究发现，在严格排除具有哮喘特征患者的前提下，仍有10%～40%的COPD患者伴有痰Eos百分比>3%[3-5]。

一、生物标志物变化

1. Eos特殊蛋白：Eos有四个主要特殊基本蛋白，并对支气管上皮细胞有害。包括主要碱性蛋白(major basic protein, MBP)，嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(eosinophil cationic protein, ECP)，嗜酸性粒细胞过氧化物酶(eosinophils peroxidase, EPO)和嗜酸性粒细胞神经毒素(eosinophil-derived neurotoxin, EDN)。Eos增多的COPD患者其分泌的生物活性物质ECP、MBP及EPO水平升高，提示Eos在COPD发病过程中可能被活化，呈脱颗粒状态，并与COPD气道炎症损害密切相关。有研究发现COPD患者中支气管活检物发现大量的Eos，但支气管灌洗液中ECP浓度比哮喘患者低，认为在COPD中存在Eos，但未激活。然而，中度至重度COPD患者痰液ECP浓度比哮喘患者增加的水平更高，这表明Eos在中、重度患者中表现了活性增加[6]。NairP等[7]研究指出不同程度的Eos气道炎症的患者中痰EPO水平与Eos百分比呈正相关，而在非气道Eos增多的COPD患者中，EPO的水平不升高。然而Bafadhel等[4]检出Eos增多的COPD患者稳定期气道内EPO、ECP、MBP水平也升高，且COPD患者痰中EPO和ECP水平与Eos呈正相关(分别为r=0.81,r=0.64,P<0.01)。ECP是Eos活化后释放出的强碱性颗粒蛋白，能够反映Eos的活化程度，具有极强的细胞毒性作用，破坏气道上皮细胞，诱导肥大细胞释放组胺等造成气道炎症，在Eos所致的炎症中起到重要作用[8]。

2. 血嗜酸粒细胞：血液Eos检测易被患者接受，并已建立了可靠的标准化的检测方法。Bafadhel 等[5]发现COPD急性加重期患者血Eos数能反应痰Eos增多，并发现用2%作为血Eos反应痰Eos增多的临界值比用3%的敏感性和特异性更高，敏感性可达90%，特异性可达60%。COPD急性加重期患者血Eos阳性组与阴性组相比，中性粒细胞数、痰总细胞数、血清CRP、FEV%各指标均较高。Singh等[9]对COPD患者三年的随访中检测出有37%患者存在血Eos数量持续性>2%。气道重塑的一个重要特征是上皮下纤维化，网状基底膜增厚。一项单中心观察性研究发现血Eos增多COPD患者支气管黏膜下Eos也增多，并伴有网状基底膜增厚。血Eos与黏膜下Eos(r=0.57，P=0.009)和网状基底膜的厚度(r=0.59，P=0.006)呈正相关[10-11]。因此，血Eos是COPD反映气道Eos和气道重塑的一个很好的生物标志物。

3. FeNO：FeNO(呼出气一氧化氮)是一种气道炎症的检测方法。Soter等[12]研究发现COPD急性加重期患者痰FeNO水平与痰Eos百分比显著相关。Chou等[13]研究认为，与痰Eos正常的COPD患者相比，痰Eos增高的COPD患者的FeNO水平显著增高。提示FeNO能够反应COPD患者气道的Eos水平。

二、嗜酸粒细胞增多COPD临床特征

国内对Eos增多型COPD临床特征的研究很少，仅有一项观察性研究在会议中阐述。该研究发现诱导痰Eos增多组(痰Eos>3%)与非Eos增多组(痰Eos≤3%)相比，吸烟量较少，病程较长，住院的急性加重次数较多，肺功能较差，残气量较多，但吸入支气管扩张剂后FEV1变化值较大[14]。非Eos增多组呼出气硫化氢水平较Eos增多组要高。但该试验样本量较少，未对生活质量影响方面进行探究，及对急性加重频率和指导激素治疗的作用也未做讨论。在一项ECLIPSE队列研究中，对1 483个COPD患者随访三年，发现Eos持续>2%组与≤2%组及波动组(>2%或<2%)比较，增多组年长者、男性及非吸烟者所占比例大，肺功能更好，去脂体重指数更高，SGRQ、mMRC分数、BODE指数较低[10]。而且Eos持续<2%组随访中肺气肿程度出现加重，SGRQ分数显著升高。

三、对激素的反应

一直都在探索Eos增多型COPD对激素治疗的反应，国外十几年前Pizzichin等[15]发现COPD痰中Eos增多短期口服强的松龙治疗后，FEV1改善量及健康状态比安慰剂更明显。Brightling等[16]以相同的剂量及疗程治疗再次证实了Pizzichin等人的观点，且出现往返步行距离增加，运动耐受性改善，再次证实了Eos增多的COPD患者口服激素治疗的效果。一项研究有吸烟史的中重度COPD稳定期患者，在大剂量吸入布地奈德1 600 μg/d治疗4周后，Eos增多组相对安慰组在FEV1及慢性呼吸系统疾病调查问卷(chronic respiratory questionnaire, CRQ)总分数及呼吸方面的分数均有改善，且具有显著统计学意义，而Eos未增多的患者并没有体现出吸入布地奈德治疗后的的改善[17]。血Eos指标替代气道Eos作为指导口服糖皮质激素治疗指标，可以增加COPD急性加重期患者的临床康复率。一项长达12个月的平行、随机、双盲试验，纳入3 177个中至重度COPD患者，一组单用维兰特罗治疗，另一组用维兰特罗联合糠酸氟替卡松治疗。基线水平2083(66%)例患者伴有血Eos增多≥2%，通过吸入联合用药治疗后，与单用治疗相比，急性加重频次减少了29%，而血Eos<2%的患者，联合治疗比单用药物治疗的急性加重频次减少了10%。联合用药和单药治疗后FEV1改善量和肺炎风险增加与血Eos计数无差异[18]。血Eos增多是预测痰Eos增多较好的指标。参考痰Eos计数作为哮喘指导治疗的有效标志，并将这种做法实施于COPD患者治疗中，对Eos增多型COPD患者应用糖皮质激素至痰Eos计数低3%时，与常规治疗仅限于症状改善的患者比较，重度COPD患者急性加重期住院率可下降62%，表明Eos气道炎症的减少能降低COPD的急性加重次数[19]。

Eos炎症的靶向治疗，如白介素5抗体，可选择性抑制嗜酸性炎症，可能对血Eos增多的COPD患者有很大的益处，其减少糖皮质激素的使用，可以减少糖皮质激素治疗后的不良反应[20-21]。

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(本文编辑：张大春)

李佐霖，洪旭初. 嗜酸粒细胞增多表型慢性阻塞性肺疾病患者的临床特征[J/CD]. 中华肺部疾病杂志(电子版)， 2017， 10(3)： 377-378.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.03.038

350108 福州，福建中医药大学1350004 福州，福建中医药大学附属人民医院2

洪旭初， Email: hongxuchu@sina.com

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