肺癌耐药性研究进展

李霞 吴小程



肺癌耐药性研究进展

李霞 吴小程

肺； 支气管肺癌； 肿瘤干细胞； 耐药性

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，发生率和病死率极高，严重危害人类生命健康[1-3]。全国肿瘤登记中心发布的数据显示，2015年预计有429.16万个新发癌症病例和281.42万个癌症死亡病例。其中，肺癌新发病数为73.33万，居恶性肿瘤发病首位，占全部新发病例的17.09%。同期，我国肺癌死亡人数为61.02万，占恶性肿瘤死因的21.68%[4]。尽管近年来在肺癌的基因组学和肺癌发生的分子机制研究方面取得了很大进展，但5年总生存率仍然低至16%(美国)，在过去30年几乎没有改善[5]。

肺癌主要分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)。超过80%的肺癌病例为NSCLC。NSCLC包括腺癌(adenocarcinoma, ADC)占50%，鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma, SCC)占40%，大细胞癌[6-7]。肺癌药物耐药性产生是肿瘤化疗失败的主要原因之一，也是肿瘤化疗亟待解决的难题，其形成机制复杂，肿瘤细胞可通过不同途径导致耐药性的产生。现对肿瘤细胞的遗传异质性、肿瘤干细胞、肿瘤免疫检查点、miRNA和long noncoding RNA等导致肺癌耐药性发生的研究进展做如下综述。

一、遗传异质性

尽管大多数自发性肿瘤源于单细胞，但研究者在大量肿瘤的组织内部观察到了增殖能力的差异、细胞凋亡的失衡、肿瘤形态学的不同及基因组不稳定性等现象，提示肿瘤演变过程中存在瘤内异质性。由于细胞内异质性的存在，在杀死敏感的肿瘤细胞后，不敏感的亚群保留并产生了耐药性，小分子抑制剂通过杀死敏感癌细胞可间接筛选出靶基因具有二次突变的癌细胞[8-10]。例如，在EGFR突变型NSCLC中， 抗EGFR药物筛选出携带EGFR(例如，T790M)突变的细胞[11]。第三代EGFR-TKI药物Osimertinib(AZD9291，TAGRISSO)于2015年被FDA批准用于转移性EGFR T790M突变阳性NSCLC[12]。在ALK TKI克唑替尼治疗肺癌临床分析中发现，约四分之一的患者出现了遍布ALK TK结构域的多种多样的二次突变，包括位于ATP结合口袋区域中的新的抗性突变，以及ALK融合基因的扩增[13]。其次，突变基因激活被抑制的下游靶点或互补信号传导途径。例如，在肺癌的EGFR靶向治疗中，可导致携带MET扩增的肿瘤细胞亚群形成耐药性[11, 14]，在突变的黑色素瘤采用BRAF特异性抑制剂治疗中，导致具有BRAF扩增或MEK1突变的亚群产生抗性[15-16]。带有BRCA1或BRCA2突变的肿瘤患者对铂类和聚ADP核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase, PARP)的抑制剂显示出极高的敏感性，因为BRCA1或BRCA2突变的肿瘤细胞不能修复药物导致的DNA损伤[17]。

综合分析NSCLC基因组发现了ADC和SCC基因组中肿瘤驱动基因的突变，这将有助于患者的靶向治疗。62%的ADC中带有肿瘤驱动基因突变，包括MYC(基因扩增)，KRAS，EGFR，KEAP1，ALK(主要与EML4融合)，HER2，BRAF，MET(基因扩增)，MEK1，AKT1，PIK3CA，而SCC中的主要驱动基因突变包括TP53，CDKN2A，PIK3CA，MLL2，NFE2L2，KEAP1，PTEN，NOTCH1，RB1，SOX2[18-19]。尽管基因靶向治疗在肺癌化疗中已取得突破性进展，但由于肿瘤细胞内异质性的存在，形势仍不容乐观，肺癌靶向治疗在短时间内已出现耐药性，且均在应用激酶抑制剂后1年内发生[20-23]。个体细胞的基因差异，是对癌症的进展或对治疗反应的关键性因素，因此，在许多肿瘤中，仅有某些细胞才会驱使肿瘤的生长或变得对化疗有抵抗力，将这些细胞作为标靶是癌症治疗的一个关键性的目标，是未来在肿瘤耐药性研究方面需要更加关注的问题。

二、肿瘤干细胞(tumor stem cell, TSCs)

Makino 等在1959 年首次提出肿瘤干细胞( tumor stem cells, TSCs) 假说，指出肿瘤可能由TSCs产生。随后，越来越多的研究证据表明TSCs是肿瘤形成、转移和耐药性产生的主要原因。TSCs是独特的肿瘤细胞亚群，其不同于肿瘤细胞的主体，因为它们使恶性细胞群的生长永久化，这可以解释许多常规疗法无效和肿瘤复发的原因[24]。TSCs具有高表达多重耐药基因的特殊性质，包括休眠、较高的DNA修复能力和表达多种药物抗性膜转运蛋白如ABC转运蛋白家族[25-30]。TSCs通常处于休眠或静止状态，免受化疗放疗影响，但使用特异性试剂(如As2O3)强制TSCs重新进入细胞周期可以恢复化学和放射敏感性，这种方法可与抗增殖治疗联合使用[31]。TSCs具有较高的DNA修复能力，在人类胶质母细胞瘤的研究中发现，CD133+细胞比没有这种TSCs标记的细胞能更好地存活于放射治疗中，这种生存差异可归因于TSCs的自我DNA修复机制，例如Chk1和Chk2检查点激酶的作用，这些激酶可暂停细胞周期以允许DNA修复发生[32]。ABC 转运家族是一类跨膜蛋白，是介导肿瘤细胞多重耐药最重要的方式。依赖ABC转运蛋白家族成员介导的药物外排和逃脱靶向治疗，是导致肿瘤复发和恶化的关键。ABCG2在NSCLC癌组织中呈高度表达，可能是导致肿瘤复发和治疗抵抗的重要因素之一。

通常用于分离和研究TSCs的常见标记物有CD133，ALDH，ABCG2和Nanog，这些标记提供了评估不同治疗如何有效消除TSCs的方法[25]。目前存在的一些疗法是有效的，因为它们能够去除体积大的肿瘤；然而，未能消除TSCs的治疗往往无效，并导致癌症复发,这种情况可以在晚期NSCLC基于铂的联合化疗的一线治疗中看到[26-27]。这种类型的治疗通过抑制癌细胞中的DNA修复和DNA合成来起作用。值得注意的是，多数患者面临铂类联合化疗后肿瘤复发的问题[28]。最近的一项研究发现，基于铂的一线治疗的顺铂治疗提高了表达TSCs标记CD133和Nanog的细胞的比例，表明常规治疗后这些抗药性细胞被富集[27-32]。

三、肿瘤免疫检查点

肿瘤免疫治疗主要分为两种：细胞免疫治疗和免疫检查点抑制剂治疗。 细胞免疫疗法：把患者体内免疫细胞拿到体外进行改造，让这些细胞具备对癌细胞更有效、更精准的免疫能力，改造后的免疫细胞回输到患者体内后，它们会定向消灭癌细胞。 免疫检查点抑制剂：免疫细胞会产生抑制自身的蛋白小分子。肿瘤细胞利用这种机制，抑制免疫细胞，从人体免疫系统中逃脱存活下来，免疫检查点抑制剂类药物，可解除这种抑制作用，让免疫细胞重新激活工作，消灭癌细胞。

过去几年，肿瘤细胞与微环境的相互作用的重要性得到了广泛的研究，发现了癌细胞逃避免疫监视的分子机制。抑制这些免疫逃逸机制的靶向治疗(免疫治疗)具有非常好的效果，特别是对于晚期NSCLC患者[33]。

目前，抑制性检查点分子是免疫治疗靶标研究的热点，包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4, CTLA-4)，程序性死亡1(programmed death -1, PD-1)和程序性死亡配体1(programmed death-ligand1, PD-L1)。 CTLA-4在T细胞中表达，在启动期间起作用，CTLA-4在结合到树突状细胞上的CD80或CD86上时抑制活化的T细胞。PD-1也在T细胞上表达，在效应期间起作用; PD-1在与表达PD-L1或PD-L2的免疫细胞结合后使T细胞失活[34]。

NSCLC细胞经常表达 PD-L1 和/或 PD-L2，以利用这种机制从T细胞中逃逸[35]。针对CTLA-4，PD-1和PD-L1的抗体靶向治疗在许多恶性肿瘤中表现出显著的疗效，并且已经在晚期NSCLC和其他肿瘤治疗中起重要作用[35]。针对PD-1受体(nivolumab, pembrolizumab)或其配体PD-L1(atezolizumab, durvalumab, avelumab)的几种单克隆抗体正在临床开发中，并且nivolumab 和pembrolizumab已经被FDA和EMA批准用于先前已经接受化疗的晚期NSCLC患者[36]。在免疫检查点抑制剂的时代，抗PD1抗体与EGFR TKIs的联合治疗是延迟抗性和提高生存期的潜在方案。事实上，Akbay等[37]表明激活EGFR信号通路可增加PD-L1表达，在具有EGFR驱动的肿瘤小鼠中PD-L1的表达明显升高。此外，在EGFR突变小鼠模型中，PD-1阻断会诱导肿瘤减小和显著提高总体生存率。因此，PD-1阻断和EGFR TKI的联合疗法值得进一步研究，其或许可作为延缓耐药性的策略。评估EGFR TKIs与免疫检查点抑制剂的联合疗法的临床试验正在评估中。Ⅰ期临床研究正在评估在EGFR突变NSCLC患者中先行EGFR TKI(NCT02364609)治疗后的进展，再联合阿法替尼与pembrolizumab治疗。Ⅲ期临床试验正在评估PD-L1抑制剂MEDI4736与AZD9291的组合与单独的AZD9291治疗方案在先前EGFR TKI(NCT02454933)治疗之后产生耐药的T790M阳性NSCLC患者中的疗效[38]。

四、miRNA

microRNA(miRNA)是一种由22个核苷酸组成的，非编码的，内源的，调节基因表达的单链RNA。成熟的miRNA和Argonaute(Ago)蛋白形成RNA诱导的沉默复合物(RNA-induced silencing complex, RISC)，其介导转录后基因沉默，通过诱导mRNA降解或翻译起作用[39]。

在NSCLC中经常发现PI3K/AKT/mTOR通路的激活与不良预后相关[40]。作为致癌miRNA，miR-21促进细胞增殖并抑制实体瘤如舌鳞状细胞癌，胰腺癌，乳腺癌和肺癌中癌细胞的凋亡[41]。在NSCLC中，miR-21可通过激活ALK和ERK并抑制PTEN产生吉非替尼抗性。 MiR-34a可以通过抑制MET磷酸化逆转吉非替尼的抗性，这有助于PI3K/AKT的激活。约30%的EGFR突变的NSCLC患者显示出对EGFR-TKIs治疗的抗性。最近的研究表明Met激活可能参与这种现象。miR-30b和miR-30c通过EGFR和MET增加，抑制BIM促进吉非替尼耐药。类似于miR-30b和miR-30c，miR-221和miR-222也通过EGFR和MET增加，抑制APAF-1促进吉非替尼抗性[42]。另一方面，miR-200a通过失活EGFR和c-MET，逆转吉非替尼抗性[43]。 在体外NSCLC中，miR-7和miR-138-5p可逆转吉非替尼抗性，而该机制需要进一步研究[44]。

虽然上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)是与肿瘤转移相关的机制，最近发现EMT不是转移的必要条件，但有助于几种肿瘤的耐药性产生，如胰腺癌、肺癌。研究表明，转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)可以在体外和体内诱导EMT表型[45]。在NSCLC中，TGF-β1诱导的miR-134和miR-487b可抑制MAGI2，而MAGI2可促进PTEN的磷酸化进而导致PTEN不稳定，最终TGF-β1诱导EMT发生。与其类似，TGF-β1可通过激活smad诱导miR-23a，miR-23a通过抑制E-钙黏蛋白来促进EMT。此外，miR-134，miR-487b和miR-23a促进吉非替尼耐药，而调节细胞侵袭和增殖的MiR-147可逆转TGF-β1诱导的EMT和吉非替尼抗性[46]。

五、Long Noncoding RNA

LncRNA是一群特殊的转录组。通常，lncRNA长于200个核苷酸并且具有很少或不具有蛋白质编码能力。更确切地说，它们可以被宽松地定义为执行其RNA分子的功能但不属于任何其他类别的RNA(例如miRNA， tRNA)转录物[47]。

HOTAIR(lncRNA)，以反义方向从染色体12q13上的人HOXC基因座转录，与多梭子阻遏复合体2(polycomb repressive complex 2, PRC2)缔合，并重新编程染色质，并促进肿瘤进行性生长。HOTAIR在顺铂敏感的ADC组织中显著下调，且其表达与p21 mRNA表达负相关。 HOTAIR的上调有助于ADC细胞的顺铂抗性，少部分通过调节p21表达。lncRNA CUDR(2.2 kb)具有增加癌细胞对药物诱导凋亡的抗性作用。敲低lncRNA AK126698可以大大降低NKD2的表达，并对Wnt/beta-catenin信号通路起负调控作用，而且增加beta-catenin的积累和核易位，可显著抑制A549细胞中顺铂诱导的细胞凋亡率[48]。

人母系表达基因(maternally expressed gene 3, MEG3)是位于14q32的编码lncRNA的基因，并且MEG3表达的降低在多种肿瘤中起重要作用。MEG3在肺腺癌中显着下调，并通过控制p53和Bcl-xl表达对调节肺腺癌细胞的顺铂耐药性起作用。在多西他赛耐药的肺腺癌细胞中，lncRNA 结肠癌相关转录子(colon cancer-associated transcript 1, CCAT1)被上调。CCAT1的下调降低了肺腺癌对多西他赛的耐药性，抑制其增殖，可增强细胞凋亡和逆转EMT表型。CCAT1在多西他赛耐药性肺腺癌细胞中的作用取决于抑制let-7c进而促进Bcl-xl的表达，从而促进了多西紫杉醇在肺腺癌细胞中化疗的抗性和EMT表型。牛磺酸调节基因(Taurine upregulated gene 1, TUG1)作为7.1-kb的lncRNA，已被证明在多种癌症中发挥致癌作用。TUG1可以通过与EZH2的增强子结合来调节LIMK2b(LIM-激酶2的剪接变体)的表达，然后促进SCLC的细胞生长和化疗抗性[49]。

肿瘤的耐药性是目前肿瘤化学治疗中面临的重要问题，在这里，我们阐述了导致肿瘤耐药性产生的因素，包括药物靶点的修改和遗传异质性的细胞重新筛选，有助于更好地了解癌基因网络和癌基因协同作用，通过基于肿瘤中遗传损伤发掘最佳组合来改善治疗策略。重要的是，肿瘤是高度异质的，这种异质性像一把“双刃剑”，一方面导致肿瘤耐药性的产生，另一方面可帮助我们筛选新的药物治疗靶标。对耐药性机制的更深入了解无疑会提高肿瘤治疗效果，并有望最终治愈肿瘤。因此，更深入地认识肺癌的发生、发展、转移、预后等过程，寻找肺癌新的诊断与预后标志物以及发病机制和新的治疗靶点，并设计和开发肺癌早期诊断产品和治疗药物已成为近年来的研究热点[50]。

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(本文编辑：黄红稷)

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.03.037

400037重庆，第三军医大学新桥医院急诊科

吴小程， Email: tmmuwxc@hotmail.com

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2017-04-25)