促炎症消退介质与肺部炎性疾病的研究进展

李冰洁 吴升华 陈筱青



·综述·

促炎症消退介质与肺部炎性疾病的研究进展

李冰洁 吴升华 陈筱青

肺部炎症； 消退素； 保护素； Maresins； 脂氧素

肺炎、急性肺损伤(acute lung injury, ALI)、哮喘、肺纤维化、支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD), 慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)等是常见的肺部炎性疾病，其发病率高、治疗效果差，严重影响患者生存率及生存质量，针对其发病机制探索有效的治疗方案是当前研究的热点。炎症是机体抵抗病原体入侵，恢复内环境稳态的重要防御反应[1]，急性炎症的消退是一个主动、自限性的程序性过程[2]。由内源性脂质调控介质控制炎症反应，促进炎症及时消退是防止炎症反应过度的关键环节。过度失控性炎症反应可造成自身组织细胞的非特异性杀伤，成为众多炎性疾病发生发展的病理学基础。炎症是否会对机体造成伤害并非由炎症发生的频率和时间决定，而是取决于炎症是否可以有效、快速地消退[3]。研究促炎症消退机制将为治疗过度的炎症反应或慢性炎症提供新的方向。特异性促炎症消退介(specialized proresolving lipid mediators, SPMs)是当今的研究热点，它包括由ω-3多不饱和脂肪酸合成的消退素(resolvin)，保护素(protectin)，maresins和由ω-6多不饱和脂肪酸转化而来的脂氧素(lipoxins, LXs)[4]。SPMs通过与特定受体结合，抑制中性粒细胞浸润，调控细胞因子及趋化因子的生成，促进巨噬细胞清除凋亡的中性粒细胞，从而促进炎症的消退，使机体恢复稳态[5]。此外，SPMs还有缓解炎性疼痛、保护器官功能及改善组织重构等作用[3]。

一、内源性促消退介质

ω-3脂肪酸为长链多不饱和脂肪酸(long-chain poly unsaturated fatty acids, LCPUFAs)，成分主要为二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid, EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid, DHA)。这种必需脂肪酸基本不能由人体自身合成，需从食物中获得，或亚油酸部分合成。在炎症、缺血、缺氧等作用下，EPA和DHA通过跨细胞的一系列酶促反应，可最终转化为E类消退素(resolvin E, RvE)、D类消退素(resolvin D, RvD)、保护素(protectin 1, PD1)和maresins。ω-6脂肪酸的花生四烯酸(arachidonic acid, AA)是脂氧素(lipoxins, LXs)合成的前体物质，具有强大的致炎作用。在损伤、感染、炎症等刺激引起的多细胞宿主反应中，AA在多种脂肪氧合酶(lipoxygenase, LOX)作用下，通过跨细胞作用产生花生四烯酸类物质，即LXs[6]。

1. 消退素(resolving, Rv)：E类消退素的生物合成途径分为阿司匹林依赖和非依赖的方式。在阿司匹林存在时，ASA-COX-II可催化EPA生成18R-羟-过氧化-二十碳五烯酸(18R-H(p)EPE)，此中间产物接着作为白细胞内5-LOX的底物转变为5S-羟过氧-18R-羟-EPE ；随后经5-LOX催化进一步形成5(S)6-环氧化物中间体并最终转化为RvE1；5(S)6-环氧化物也可通过水解生成RvE2。此外，18R-H(p)EPE在12/15-LOX催化下可生成RvE3。在微生物中，RvE的生物合成也可通过微生物的细胞色素P450单氧化酶以阿司匹林非依赖的方式开始[5]。和RvE一样，RvD的合成也可通过阿司匹林依赖和非依赖的方式进行。在阿司匹林依赖的方式中，DHA被血管内皮中ASA-COX-II催化生成17R-羟过氧-DHA后，在白细胞中被迅速转化为两种环氧化物中间体，再经5-LOX脂氧化后，可水解形成有生物学活性的17R-D类消退素，即AT-RvD1～4。阿司匹林非依赖途径则以15-LOX催化DHA生成17S-羟过氧-DHA开始,经过类似的环氧化、脂氧化和水解过程，最终可形成4个含17-S-OH的消退素RvD1～4[5]。

2. PD1：DHA经LOX作用可生成17S-羟-过氧化-二十二碳六烯酸(17S-H(p)DHA),它可环氧化形成16(17)s-环氧-DHA，该环氧化物在酶的作用下水解可形成保护素[7]。产生于神经组织的PD1称为神经保护素D1(neuroprotectin D1, NPD1)，其化学结构与PD1相同。

3. Maresins：DHA通过活化的巨噬细胞中12-LOX氧化后产生14-过氧化氢基二十二碳六烯酸，生成13S,14S-环氧化物中间体，它在15-LOX氧化下可转化成maresin1，若在可溶性环氧化物水解酶作用下则生成maresin2。maresin的结构类似物maresin-like(L)也是由内源性DHA在炎症消退阶段产生，主要由人血单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞及血小板等通过12-LOX和细胞色素P450酶促反应转化而来[7]。

4. LXs：LXs是AA的代谢产物，合成过程中有三种关键的脂氧酶，即5-LOX，15-LOX和12-LOX。目前认为体内LXs的合成主要有3种途径：第一种途径为AA在白细胞内通过5-LOX途径合成白三烯A4(1eukotriene A4, LTA4)，随后血小板通过其表面的P选择素与白细胞黏附，LTA4被转入血小板内，由12-LOX催化生成LXA4和LXB4。第二种途径为AA在上皮细胞、单核细胞和嗜酸粒细胞内被15-LOX催化生成中间产物，再由中性粒细胞中的5-LOX催化生成LXA4和LXB4。第三种途径为阿司匹林诱发的ASA-COX-Ⅱ和5-LOX合成。当上皮细胞中的COX-2被阿司匹林乙酰化后合成15-epi-LXA4和15-epi-LXB4，即阿司匹林诱导的脂氧素(aspirin triggered lipoxins, ATL)[6]。

二、SPMs与相关肺部炎性疾病

1. 肺炎：虽然肺炎是一种典型的自限性炎症，但部分重症肺炎会发生急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)，引发致死性低氧血症和呼吸衰竭。LXA4既可通过拮抗白三烯(leukotrienes, LTs)、抑制白细胞游走、抑制黏附分子及趋化因子受体表达,阻止炎症反应恶化，又可促进肺组织中巨噬细胞吞噬凋亡的中性粒细胞,促进炎症消退。值得一提的是，LXA4发挥上述效应时并不干扰机体的生理活动，故LXs成为促炎症消退、治疗炎症性疾病的代表性药物。目前已有人工合成稳定的LXA4类似物问世。对于大肠杆菌肺炎，LXA4可通过对BCL-2相关死亡促进因子(BAD)的磷酸化作用和抑制抗细胞凋亡蛋白即骨髓细胞白血病序列1(myeloid cell leukaemia sequence 1, MCL1)的表达，促进中性粒细胞的凋亡[8]。注射RvE1预处理的大肠杆菌肺炎小鼠存活率有所增加[8]。研究表明，RvE1可以抑制促炎因子如(IL-1β和IL-6)表达；RvE1可以通过与LTB4受体(BLT1)结合抑制炎症部位多形核中性粒细胞(polymorphonuclear, PMN)的迁移和浸润；可以激活凋亡蛋白酶从而促进中性粒细胞的凋亡，亦可与特异性表达于巨噬细胞的G蛋白耦联受体ChemR23相互作用，促进巨噬细胞清除凋亡PMN及病原体残骸[9]。

2. 急性肺损伤(acute lung injury, ALI)/ARDS：ALI及ARDS是临床常见的呼吸系统急危重症,死亡率高,SPMs扮演的促进炎症作用消退是治疗ALI/ARDS的重要环节。ALI发生时，大量中性粒细胞渗入肺脏，在诸如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)、组织缺氧等作用下，这些中性粒细胞寿命延长，增加了促炎介质的表达，倘若不能及时得到清除，将会导致组织损伤、肺水肿和气体交换障碍[10-11]。LXA4可有效抑制LPS诱导ALI的IL-6、TNF-α表达，抑制炎症部位中性粒细胞的聚集；促进单核巨噬细胞的趋化及其对凋亡PMN的清除；调节促炎/抗炎因子的平衡，诱导人血红素氧合酶1(heme oxygenase-1, HO-1)的表达，减少NO和氧自由基的生成，减轻炎症损伤等[12]。LXA4可以通过上调大鼠肺泡Ⅱ型上皮细胞水通道蛋白5(aquaporin 5, AQP5)和钠离子通道α和γ亚单位蛋白的表达促进Na+进入II型肺泡细胞表面，显著增加肺泡液体清除率(alveolar fluid clearance, AFC)，清除肺泡水肿液[13]，其中LXA4对γ亚单位蛋白的作用是通过miR-21/PTEN/Akt信号途径来实现[11，14]。研究发现，LPS可以通过PI3K/Akt信号通路抑制分布于Ⅰ型和Ⅱ型肺泡表面的氯离子通道，即囊性纤维化跨膜传导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR)的表达。现已证实，LXA4可增强Na+-K+-ATP酶的活性，并终止Ⅱ型肺上皮细胞中LPS引起的Akt的磷酸化作用，增加CFTR蛋白的表达，清除肺液,提高AFC[10]。

RvD1可抑制LPS诱导ALI的中性粒细胞和单核白细胞的募集，减少支气管肺泡灌洗液中TNF-α和IL-6的生成，降低ALI小鼠死亡率，改善肺部病变[5]。RvD1也可以通过ALX/Camp/PI3K信号通路增加肺泡内皮ENaC的表达及激活Na+-K+-ATP酶，实现对肺泡内水肿液的清除，增加AFC[15]。AT-RvD1可改善上皮和内皮屏障的完整性，增加支气管肺泡灌洗液中肾上腺素水平从而降低气道阻力；下调P选择素及其配体CD24的表达进而抑制中性粒细胞和血小板的交互作用；减少支气管肺泡灌洗液中IL-1β、IL-6、TNF-α等的生成；抑制NF-κB磷酸化p65核转位[5，16]。同样RvE1也可以减少中性粒细胞的肺部迁移，减少促炎因子的生成[13]。

Maresin1 也可抑制ALI时中性粒细胞的浸润及黏附，减少白细胞的聚集，下调炎性介质(如TNF-α、IL-1β 和IL6)的生成，并改善肺水肿和微血管通透性及减轻病变[17]。

3. 哮喘及变态反应性疾病：哮喘是一种气道慢性炎症性疾病，现已知LXs有拮抗LTs引起的气管收缩作用、抗炎作用及促进慢性炎症消散的作用[18]。重症哮喘患者氧化应激增强，在可溶性环氧化物酶作用下，14,15-环氧二十碳三烯酸合成减少，抑制了气道LXs的合成，进而抑制了肺部炎症的消退过程[8]。Planaguma等[19]发现重症哮喘患者肺泡灌洗液中LXs及其受体表达均降低，而LTs表达升高，提示其体内LXs信号通路可能存在缺失。LXA4可以促进哮喘气道内皮细胞的修补，上调紧密连接蛋白、闭锁蛋白(occludin)及chudin-1的表达，维持跨上皮电阻率，保持气道内皮细胞稳态[20]，也可拮抗LTs引起的气管收缩，降低气道高反应性，减少黏液上皮化生，抑制肺部炎症及促进其消散[8]。外周血中LXA4的含量及其与半胱氨酰白三烯含量的比值与肺功能指标一秒用力呼气容积(FEV1)预计值密切相关[1]。

RvE1是气道炎症的反向调节信号。在鼠哮喘模型中，腹腔注射RvE1可减少气道嗜酸性粒细胞和淋巴细胞募集、抑制黏液上皮化生，降低IL-5，IL-13和卵清蛋白特异性IgE的合成，降低气道高反应性[21]。此外，RvE1与其受体CMKLR1结合可促进NK细胞迁移并发挥细胞毒作用，清除嗜酸性粒细胞及凋亡PMN，促进炎症消散[21]。在过敏性炎症消散过程中，RvE1迅速抑制肺组织IL-6, IL-17，IL-23合成，增加LXA4和γ干扰素(interferonγ, IFNγ)的表达，限制炎症的进展。LXA4也可以抑制IL-17的合成，但并不能减少IL-23和IFNγ的表达，这提示IL-17是RvE1和LXA4独立促炎症消退信号通路的作用靶点[1]。鼠哮喘模型中，RvD1可减少IL-5表达，抑制气道嗜酸性粒细胞聚集、减少黏液生成，亦可促进肺泡巨噬细胞清除气道中凋亡的炎性细胞和过敏原，促进炎症的消散[5,21]。

PD1与RvE1一样，可增加凋亡PMN表面趋化因子受体5(CCR5)的表达，清除趋化因子[22]。在鼠哮喘模型中，在用气源性过敏原激发前静脉给予PD1，气道嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞和气道黏液减少，IL-13、LTs和前列腺素D2等促炎介质的水平降低，气道高反应性下降[1]。若致敏后给予PD1，也可促进肺部炎症的消散。值得注意的是，PD1抑制了IL-5和IL-13的生成，但IL-4的表达量并未减少，这提示PD1作用的主要靶细胞为Ⅱ型固有淋巴细胞(typeⅡ innate lymphoid cells, ILC2s)，而并非是Th2细胞[8]。最近研究表明，maresin1以转化生长因子β依赖方式与2型淋巴细胞相互作用，并显著抑制炎性细胞因子的产生，从而减轻肺部炎症。这提示以maresin1为代表的新型促炎症消退介质可望用于治疗哮喘等慢性肺部炎性疾病[7，23]。

4. 肺部纤维化疾病

(1)肺纤维化：肺纤维化属于间质性肺炎的一种类型，炎症进展将促进肺纤维化过程，引起肺实质的损伤。临床上缺乏延缓或终止肺纤维化进程的特异性疗法。在博来霉素引起的肺部纤维化动物模型中，用LXA4或15-epi-LXA4治疗，可减少促纤维化因子(如TGF-β等)的生成，增强M2巨噬细胞作用，减少纤维化基质生成，改善肺功能[8]。LXs可以抑制结缔组织生长因子(connective tissue growth factor, CTGF)的促纤维化作用，下调CTGF刺激下的细胞周期蛋白D1、肌醇磷脂3-激酶(phosphoinositide 3-kinase, PI3-K)、蛋白激酶B(protein kinase B, PKB)、信号传导与转录激活因子-3(signal transduction and transcriptional activation factor-3, STAT3)的表达，可增加细胞周期相关分子P27kip1的表达水平，延缓肺部纤维化进程[24]。LXs可对抗LTs或生长因子引起的成纤维细胞增殖及其趋化性增加、促进胶原生成等作用，并发挥抗炎、促炎症消散功能。故LXs可能是研究肺纤维化治疗的新型药物。

(2) 囊性纤维化：囊性纤维化是一种由基因突变引起的多器官功能不全的遗传性疾病。该病患者呼吸道黏液分泌增加，气道反复感染，免疫反应过强，这将最终引起肺功能退化。基因分析发现囊性纤维化患者若携带编码环加氧酶(prostaglandin-endoperoxidesynthase 2, PTGS2)的基因多态性，体内促炎因子分泌将会减少，有助于改善临床状况。研究证实LXs能抑制中性粒细胞浸润，清除致病菌，有效改善小鼠的囊性纤维化；囊性纤维化患者肺泡灌洗液中LXA4水平明显减低，其体内RvE1表达降低或不表达将引起肺功能的恶化[9，25]。

5. 支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)：BPD是一种早产儿多见的慢性肺病，死亡率较高，幸存者往往伴有认知与行为障碍等后遗症。BPD发病机制不明，治疗棘手。LCPUFAs可促进胎儿在母体子宫中发育及婴儿期和幼年早期成长过程中器官发育成熟，调节炎症反应：DHA和AA可通过抑制NF-κB激活，激发过氧化物酶体增殖物激活受体C(PPARc)和(或)直接合成RvD1和LXA4终止炎症反应，减轻高氧暴露引起的肺损伤，延缓BPD病情发展[26]。虽然RvD1可促进肺部炎症消散，但单用时并不能影响血管内皮生长因子或TGF-β家族其他生长因子的生成，也不能影响高氧暴露下BMP/Smad信号蛋白的表达，不能改善肺平均内衬间隔、肺泡数量。而补充LXA4可促进肺泡的生成，即降低肺泡平均内衬间隔，增加肺泡数量，其机制可能是LXA4增加了TGF-β2及Smad3蛋白的表达，促进肺泡恢复至正常形态。此外，在高氧暴露的新生小鼠体内TGF-β1呈双相变化趋势，即在疾病起始阶段表达降低，随病情发展其表达增加。LXs通过调控TGF-β1信号通路既可以抑制NIH/3T3成纤维细胞增殖，也可以下调肺纤维化相关因子如I型胶原(collagen I)、弹性蛋白(elastin)、赖氨酰氧化酶2、基质金属蛋白酶-2、9、组织金属蛋白抑制剂-1等因子实现对新生小鼠高氧诱导所致BPD的保护作用。

6. COPD： COPD是一种气流受限呈不完全可逆和进行性发展状态的气道阻塞性肺部疾病，包括慢性支气管炎、小气道组织重建和肺气肿。机制不明。目前认为慢性气道炎症、氧化/抗氧化失衡、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、氧化应激是COPD发病的关键环节。慢性炎症可引起气道阻塞，肺实质破坏，激活蛋白酶，引起氧化应激和氮化应激，刺激凋亡，改变巨噬细胞的功能并使之产生超氧化物、氮氧化物等促炎物质，导致肺内持续慢性炎症[27]。

现阶段临床的治疗方法只能暂时缓解症状，探索新型治疗方案迫在眉睫。研究证实，增加食物中ω-3必需脂肪酸的摄取量可以降低发生COPD的风险并缓解病情。RvE1可促进巨噬细胞清除凋亡细胞，减少香烟烟雾引起的NOX2和氧化物的生成，下调NADPH氧化酶亚基p47Phox及HO-1表达，减轻氧化应激引起的损伤，促进炎症反应消退[28]。在COPD患者的痰液、血清及呼出气中，LXA4和RvD1水平均下降，其共同受体ALX/FPR2水平升高。糖皮质激素抵抗型COPD患者在急性发作期血清淀粉样蛋白A水平显著升高，竞争性与ALX/FPR2受体结合，促进炎症的发生，抑制LXA4表达[5]。而足够浓度的脂氧素可以阻止该竞争结合过程，促进炎症的消散[6]。

除与ALX/FPR2结合发挥促炎症消散作用外，RvD1既可以通过抑制NF-κB和ERK信号通路减少肺上皮细胞释放促炎因子(如IL-8等)，也可以直接抑制中性粒细胞的趋化性。虽然RvD1本身不是抗氧化剂，但它可以通过减少炎性细胞数量减弱氧化应激引起的损伤。此外，在小鼠模型中，RvD1可通过上调Bcl-2家族抗凋亡蛋白(Bcl-2，Bcl-XL)的表达，直接抑制香烟烟雾引起的巨噬细胞死亡。AT-RvD1也可对抗SSA和ALX/FPR2结合后产生的促炎作用，减少炎性细胞数量及降低促炎因子、COX-2、ICAM-1的表达，增加IL-10水平，减轻氧化应激引起的损伤及细胞死亡。故SPMs对于COPD患者的治疗具有良好的前景。

近年来通过对SPMs的研究发现，炎症消退是一个有复杂调节机制的程序化过程。炎症消退障碍、炎症自限性被打破、炎症消退延迟是炎症失控的根本原因。消退素、保护素、maresins及脂氧素作为SPMs家族成员可增强病理性的炎症消退，尽快恢复机体生理状态，这将为设计控制过度炎症反应的靶向治疗开辟新途径，为临床上常见肺部疾病(肺炎、ALI/ARDS、过敏性炎症或哮喘、肺纤维化、BPD、COPD等)治疗带来新的方向。

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(本文编辑：张大春)

李冰洁，吴升华，陈筱青. 促炎症消退介质与肺部炎性疾病的研究进展[J/CD]. 中华肺部疾病杂志(电子版)， 2017， 10(3)： 361-364.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.03.034

国家自然科学基金资助项目(81300521)

210036 南京，南京医科大学第一附属医院儿科

陈筱青，Email: xqchen1975@yahoo.com.cn

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2016-05-20)