抗血小板药在心脑血管病中的临床应用

关春丽 陈东晖 陈冬冬 张爱东 郝晓宁 粟连辉

综 述

抗血小板药在心脑血管病中的临床应用

关春丽 陈东晖 陈冬冬 张爱东 郝晓宁 粟连辉

抗血小板药物； 临床应用

据统计，全球每年因血栓引起的心脑血管疾病的死亡数高达2600万人，严重危害人类的健康及生命。而血栓形成是心脑血管疾病发病的机制和并发症，抗血小板治疗是多种心脑血管疾病预防及治疗的最重要的措施之一。本文对抗血小板药物作用机制及其在临床上的应用、进展等进行综述，希望为临床医生提供治疗的新思路。

1 环氧化酶Ⅰ（COX-Ⅰ）抑制剂

阿司匹林是最为经典的环氧化酶Ⅰ抑制剂，目前已成为抗血小板治疗中研究和临床应用最为广泛的抗血小板药物。其主要的作用机制是通过抑制血小板花生四烯酸代谢途径中环氧化酶Ⅰ的活性，使其位点Ser-529和Ser-516不可逆地乙酰化，从而阻断血栓素A2的合成，防止血小板的聚集，发挥抗血小板的作用。很多临床研究[1,2]已经表明，阿司匹林能够有效减少不同程度的冠状动脉疾病患者不良心血管事件的发生，使用较低剂量的阿司匹林（75～100 mg/d）能够获得临床最大收益，较高剂量阿司匹林不仅增加出血的风险，且不能改善心肌缺血的症状。虽然阿司匹林抵抗性[3]及其出血等副作用不容忽视，但由于其确切的治疗效果，仍广泛用于心脑血管疾病的防治，包括不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、急性缺血性脑卒中及外周动脉疾病等血栓栓塞事件。阿司匹林的抵抗性受多种危险因素的影响，包括患者的依从性差、遗传因素、高龄、吸烟、肥胖、高血压、糖尿病和风湿性疾病等。有学者[4]认为阿司匹林联合复方丹参滴丸能够改善血小板低反应性或无反应性，但更多学者[5]表示，临床上血栓栓塞事件的发生，是多种危险因素作用的结果，阿司匹林治疗的失败，不仅仅局限于阿司匹林低反应性或无反应性的结果，建议取消临床阿司匹林抵抗的概念。临床上若遇到有阿司匹林引起的严重胃肠道反应，或是消化道出血等事件时，建议可以口服氯吡格雷75 mg/d或者西洛他唑100 mg bid代替治疗[6]。

2 二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂

P2Y1及P2Y12是ADP受体的两个主要的亚型，它们共同参与了人体ADP的信息传导过程。P2Y1耦联后存在于血小板及血管内皮细胞中，被ADP激活后，引发细胞内钙离子的快速内流，从而使血小板的形态发生改变，造成血小板不可逆性聚集；P2Y12主要有诱导血小板的聚集、参与血小板及血栓素A2的释放等作用，但由于其仅在血小板膜和脑细胞中表达，更具有组织选择性，所以P2Y12是ADP诱导及激活血小板聚集反应中的主要受体。按照药物上市时间可分为3代：第一、二代分别是噻氯匹定、氯吡格雷，第三代为普拉格雷、替格瑞洛、坎格瑞洛及伊利格雷等。

2.1 噻氯匹定 噻氯匹定是最早的噻吩并砒啶类药物，通过其活性代谢产物抑制ADP或其他血小板激活剂诱导的血小板聚集反应，但因其副作用（如粒细胞减少、再生障碍性贫血及血小板减少性紫癜等）大、耐受性差，已被新生代取代，退出了医药市场。

2.2 氯吡格雷 氯吡格雷为前体药，需在肝脏内经CYP450代谢后，其活性代谢产物不可逆地、选择性结合血小板ADP P2Y12受体，阻止纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa受体结合，达到抑制血小板聚集的目的。1997年11月获得美国FDA认证，1999年于欧洲上市。氯吡格雷是目前使用最为广泛的P2Y12受体拮抗剂，2011年ACCF/AHA/SCAI经皮冠脉介入指南和2014年ESC/EACTS心肌血运重建指南[7,8]推荐氯吡格雷是同类药物中唯一一种可用于已行经皮冠脉介入术（PCI）的稳定型心绞痛患者。众所周知，氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板已成为急性冠脉综合征（ACS）且行PCI术患者治疗的基石。稳定型心绞痛患者长期服用双联抗血小板药物，即使使用最新、最安全及有极低缺血风险的药物洗脱支架（DES），仍有大量ACS患者遭受再发血栓事件，一部分原因归根于氯吡格雷的多变性。实际上，仅30%～40%[9]使用氯吡格雷治疗的患者表现出血小板的高反应性。氯吡格雷低反应性或无反应性的发病机制可能与其基因多态性、药物间相互作用及细胞内加速血小板更新等有关。除此之外，氯吡格雷也有其他自身的局限性：起效慢，因其活性代谢产物不可逆地抑制P2Y12受体，故停药后至少需要5～7 d消除其作用。尤其对于ACS患者，这些临床上的不足急需由新一代抗血栓药物来弥补。

2.3 普拉格雷 普拉格雷是一种新型口服的第三代噻吩砒啶类药物，与氯吡格雷相似，都需要经过肝脏CYP450代谢生成活性代谢产物。虽然两者的活性代谢产物与P2Y12受体结合有相同的亲和力，但普拉格雷在第一步中氧化过程比氯吡格雷更快速，导致机体内活性代谢产物是氯吡格雷的5倍，这些药理特性具有起效较快、抑制血小板作用更强及个体间抑制血小板能力的差异性更小等优势。在一项大型Ⅲ期临床试验TRITON-TIMI38[10,11]中，入选对象为13 608例ACS并行PCI术患者，普拉格雷（初始60 mg负荷剂量，后10 mg/d维持剂量）比氯吡格雷（初始300 mg负荷剂量，后75 mg/d维持剂量）更显著地降低不良心血管事件的发生，如死亡率、心肌梗死、缺血性脑卒中、支架内血栓及靶血管重建等，但同时也增加了大出血的风险，包括致死性出血。伴有糖尿病的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者受益最大：既可获得预防缺血事件的受益，又没有增加主要出血的风险。但是对于年龄＞75岁的老年人和体重＜60 kg的患者来说，临床上获益并不明显，因为其增加了出血的风险。另外，普拉格雷禁忌用于既往有脑卒中或短暂性脑缺血等病史的患者，且在非心脏手术前，要求停用普拉格雷至少7 d。因此，2014年ACC/AHA非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）患者指南[12]并没有推荐在ACS患者不明确冠脉血管病变情况前使用负荷剂量的普拉格雷，提到对于接受PCI且非出血高危因素的NSTE-ACS患者，选用普拉格雷是优于氯吡格雷的，建议所有无禁忌证的NSTE-ACS患者无论是接受早期PCI治疗或是指导缺血的治疗方案，都应给予P2Y12受体抑制剂（氯吡格雷或替格瑞洛）联合阿司匹林治疗12个月。

2.4 替格瑞洛 替格瑞洛是一种新型的快速吸收，直接地、可逆性结合P2Y12受体的ADP受体拮抗剂。与氯吡格雷不同，其不是一种前体药物，不需要通过活性代谢产物发挥抗血小板疗效，具有在30 min快速起效、2 h内达到抑制血小板峰值、个体间抗血小板的差异小等优点，由于较短的半衰期（约7 h），停药后血小板功能能够快速恢复。另外，替格瑞洛没有基因多态性，弥补了氯吡格雷的不足，受到了全球临床医生的青睐，目前已被批准并广泛用于ACS的治疗。2011年7月替格瑞洛批准在美国上市，在2012年11月又获得我国食品药品监督管理局（SFDA）颁发的进口药品许可证，在中国正式上市。2014年ESC/EACTS心肌血运重建指南[8]推荐替格瑞洛是ACS患者急诊PCI的优先选择，尤其对STEMI患者，规定当普拉格雷或替格瑞洛无法获得或有禁忌证时，才可使用氯吡格雷。

一项能够评估ACS患者替格瑞洛的安全性和有效性的临床试验PLATO[13]，入选对象包括已行或没有血运重建术患者、既往服用氯吡格雷患者、冠脉造影前或之后使用负荷剂量氯吡格雷的患者。除了服用阿司匹林外，18 624例患者随机入替格瑞洛组（初始180 mg负荷剂量，常规剂量90 mg bid）或者氯吡格雷组（初始300～600 mg负荷剂量，常规剂量75 mg/d），12个月后，替格瑞洛组主要终点事件（心源性死亡、再发心肌梗死、支架内血栓及卒中等）比氯吡格雷组显著减少（9.8%比11.7%，P＜0.01），但两组的主要出血事件发生率都较低。最近一项PEGASUS-TIMI 54临床试验[14]研究关于不同剂量的替格瑞洛（90 mg或者60 mg，bid）延长治疗时间（12～24个月）能否降低主要不良心血管事件（MACE）发生的风险。入选21 162例既往有心肌梗死，但无卒中史的高风险稳定型心绞痛患者，研究表明，替格瑞洛能够显著降低3年内主要终点事件（心源性死亡、心肌梗死或脑卒中）的发生率约15%，虽然两者在致命性出血或颅内出血方面没有明显的不同，但是延长抗血小板的治疗时间能够显著增加TIMI大出血＞2倍的风险。两组不同剂量的替格瑞洛在改善心肌缺血的受益是相同的。90 mg替格瑞洛与对照组风险比（0.85；95%CI 0.75～0.96），60 mg替格瑞洛与对照组风险比（0.84；95%CI 0.74～0.95），但60 mg替格瑞洛组增加出血的风险更小，90 mg替格瑞洛的副作用更易出现。呼吸困难是替格瑞洛最常见的副作用，且具有剂量依赖性（90 mg替格瑞洛组3年内发生率为18.93%，60 mg替格瑞洛组3年内发生率为15.84%，对照组为6.38%）。发生呼吸困难症状一般是轻到中度，却导致约1/3患者停药。除此之外，室性停搏是其另一个副作用，这对于临床医生来说，是一个不容忽视的问题。

2.5 坎格瑞洛 坎格瑞洛为三磷酸腺苷（ATP）的类似物，且是唯一一个经静脉注射的P2Y12受体拮抗剂。与替格瑞洛代谢途径相似，坎格瑞洛不需经肝脏代谢，直接地、可逆性竞争P2Y12受体拮抗剂，从而发挥抗血小板的作用。坎格瑞洛能够在机体内3～5 min迅速达到血药浓度，强烈地抑制血小板聚集，且停药后血小板功能能够在30～60 min内恢复。另外，坎格瑞洛具有线性-剂量依赖性药代动力学特点。

一项大规模Ⅲ期临床试验CHAMPION PHOENIX[15]证实，对于行PCI术中的ACS患者，在双联抗血小板药物（阿司匹林和氯吡格雷）基础上加用坎格瑞洛（先以 30 μg/kg静推，后以 4 μg/2～4 h静滴）能够明显减少术后24 h内主要终点事件的风险（4.7%比5.9%，P=0.005），包括全因性死亡、再发心肌梗死、靶血管再次重建及支架内血栓等，以减少再发心肌梗死、支架内血栓事件最为突出，48 h内并没有显著增加大出血（根据GUSTO评分标准）的风险。更重要的是，由于坎格瑞洛半衰期较短，起效快速，即使短期过量静脉使用也不会增加出血的风险。目前，坎格瑞洛被美国FDA推荐为临床上术前没有使用P2Y12血小板抑制剂和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂（GPI）的患者在PCI术中的辅助用药，其主要的作用在于减少PCI术围手术期再发心肌梗死、靶血管再次血运重建术及支架内血栓形成。并且当临床上PCI术前没有口服或不能得到P2Y12受体抑制剂，欧洲医药机构（EMA）推荐使用坎格瑞洛用于预行PCI的ACS患者。2015年欧洲心脏病学会（ESC）非ST段抬高型ACS管理指南[16]指出，对于预行PCI治疗的NST-ACS患者，若之前没有使用P2Y12抑制剂，建议静脉使用坎格瑞洛（Ⅱb，A）。因此，坎格瑞洛是一种发展前景很好的新型药物，尤其对于血流动力学不稳定、休克及不能用普拉格雷或替格瑞洛治疗的患者，可以替代起效慢和不能预测抗血小板疗效的一般口服药物。目前，坎格瑞洛用于非心脏手术患者的大型临床研究较少，尚需大量Ⅲ期临床研究。但整体而言，坎格瑞洛是一种临床应用前景很好的药物。

2.6 其他 伊利格雷是一种直接作用、起效较快及可逆性抑制P2Y12受体的新型药物，比氯吡格雷抑制血小板的作用更强，可以通过口服及静脉两种方式给药。经Ⅱ期临床试验INNOVATIVE-PCI[17]表明，对于择期行PCI术的ACS患者，伊利格雷（初始静注80～120 mg负荷剂量，常规剂量50～150 mg bid）比氯吡格雷作用更快、抑制血小板聚集能力更强，并没有明显增加严重出血风险，但是相比于氯吡格雷，伊利格雷组出血事件更为频繁。除此之外，肝酶升高也是其主要的不良反应之一，其有效性及安全性仍需进一步临床研究证实。新型P2Y1受体抑制剂MRS2500、MRS2179及NF449等药物还在研发，现阶段只在动物身上表现出抗血栓作用，是否可以用于临床，还需要进一步的研究。

3 蛋白酶激活受体-1（PAR-1）拮抗剂

凝血酶是通过G-蛋白耦联的蛋白酶激活受体（PARs）结合发挥激活血小板的作用，是最强的血小板活化因子。G-蛋白耦联受体包括PAR1、PAR2、PAR3及PAR4，其中PAR1及PAR4都表达在人类血小板表面，PAR1在极低浓度的凝血酶作用就能够活化血小板，而PAR4需要在极高浓度的作用下才能够活化。另外，PAR1介导的血小板激活主要用于病理性血栓的形成，对于正常止血功能几乎没有影响，因此PAR1更受到研究者的热待。迄今为止，已经研发了5种PAR-1受体抑制剂，已有2种口服药物atopaxar和vorapaxar分别通过Ⅱ期和Ⅲ期临床验证。

3.1 Atopaxar 早在动物实验中atopaxar已被证实具有强效的血小板抑制功能，且没有增加出血的风险。近几年 J-LANCELOT[18]、LANCELOT-ACS[19]和LANCELOT-CAD[20]等多项Ⅱ期临床试验表明，针对ACS患者或高风险的CAD患者，在出血方面atopaxar安全性较好，并没有增加缺血事件的发生。但是，由于atopaxar能够延长QT间期和引起肝功能损害等，增加患者死亡率，故目前尚没有关于atopaxar正在进行或有相关计划的Ⅲ期临床试验。

3.2 Vorapaxar Vorapaxar是一类口服的、强效的、具有特异性的PAR-1抑制剂，主要阻断通过凝血酶介导或凝血酶受体介导的血小板聚集作用，对其他激活剂引起的血小板聚集作用并没有影响。Vorapaxar在机体内能够快速吸收，生物利用度也较高，但在肝脏内需经酶CYP3A4代谢活化，半衰期较长，抑制血小板聚集作用长达311 h。

2012年，TRACER试验[21]表明，与对照组相比，vorapaxar治疗组在2年内并没有明显减少主要终点事件发生（18.5%比19.9%，HR=0.92，95%CI 0.85～1.01），包括心源性死亡、再发心肌梗死、卒中、再发心绞痛或者靶血管再次重建等，但中或重度出血的发生率增加了35%（7.2%比5.2%，P＜0.01），颅内出血的风险增加了3倍。同年，一项大型、随机Ⅲ期TRA 2P-TIMI 50[22]持不同的看法，认为上述研究存在自身的局限性，虽然vorapaxar引起出血的风险增加，但并没有明显增加颅内或致死性出血的风险，且对于既往有心肌梗死的患者，vorapaxar显著降低了主要终点事件（8.1%比9.7%，P＜0.01）。2014年5月，美国FDA也推荐vorapaxar能用于既往有心肌梗死或外周动脉疾病的患者，但务必在抗血小板治疗的基础上加用vorapaxar（2.5 mg/d）才能减少心血管血栓事件的发生。另外，由于vorapaxar禁用于有卒中、短暂性脑缺血发作、颅内出血或活动性出血等病史的患者，故临床应用前景相对局限。

4 磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）抑制剂

磷酸二酯酶抑制剂具有抑制磷酸二酯酶活性的功效，降低第二信使（cAMP）的水解，提高细胞内cAMP的浓度，而cAMP负责细胞内信息传递以抑制血小板的活化和凝集反应。临床上最常见的磷酸二酯酶抑制剂是西洛他唑及双嘧达莫。

西洛他唑抗血小板作用温和，半衰期较短，对阿司匹林、氯吡格雷过敏或不耐受的患者，通常可作为其替代治疗。一项荟萃分析[23]表明，与阿司匹林相比，西洛他唑更能减少出血性脑卒中事件，对外周血管疾病、PCI术后，特别是脑血管疾病的患者，能够显著减少血管事件的发生，且不增加出血的风险。但由于其本身的副作用（如头痛、头晕、心悸等）及临床应用相对局限，故2014年在STROKE杂志上，美国心脏病协会/美国卒中协会（AHA/ASA）指出西洛他唑仅用于外周动脉疾病患者，首次卒中的预防可能是合理的（Ⅱb，B类）。但是临床上即使PCI术后患者规律服用阿司匹林与氯吡格雷的双联抗血小板药物，仍然有3%～8%的血栓事件发生，有人提出在此基础上加用西洛他唑可能改善心脑血管不良事件。一项大型、随机、双盲临床试验[24]对此作出回答，认为与基础双联抗血小板药物相比，虽然三联抗血小板药物能够改善冠脉血管病变，减少靶血管再次重建事件，承担相同的出血风险，但是除了三联抗血小板药物更易发生头痛、心悸、皮疹及消化道副作用等外，其并不能降低主要不良心血管事件的发生，甚至有相悖的可能。双嘧达莫进行脑卒中的预防，可降低脑卒中的发作及死亡率，但用于缺血性脑卒中的防治仍存有异议。另外，双嘧达莫单独应用于临床上的抗血小板疗效仍待进一步研究。

5 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂（GPIs）

目前有三大类GPIs被美国FDA推荐用于临床，即阿昔单抗、埃替巴肽和替罗非班，是目前为止作用最强的一类抗血小板药，主要通过与黏附蛋白竞争性结合受体，从而抑制血小板的聚集，预防血小板介导的血栓形成。GPIs一般不推荐用于低到中危险因素的患者或药物保守治疗的患者，仅对于正进行PCI术的高危ACS患者，GPIs才能获得最大的受益。目前，由于GPIs出血的风险较高和新型抗血小板药物（如普拉格雷、替格瑞洛等）的出现，GPIs在临床上的使用也大幅下降。一项荟萃分析[25]表明，在服用氯吡格雷600 mg负荷剂量后，阿昔单抗仅在具有高危的STEMI和NSTEMI人群中，其降低缺血事件的临床收益才较明显。虽然几项小型研究表明，与静注给药方式相比，冠状动脉内注射更能获益，但仍需大规模临床试验进一步研究。

总之，抗血小板治疗是动脉血栓栓塞性疾病，尤其是心脑血管疾病最主要的治疗方案之一，抗血小板药物如阿司匹林、氯吡格雷等，虽然已广泛应用于临床一线，显著减少了心脑血管疾病的发生及其并发症，但不能忽略其自身存在的缺陷或并发症，如消化道出血、药物的低反应性或无反应性、严重出血风险等。因此，我们在临床工作中应该根据患者的病情需要，合理地执行个体化的治疗方案，监测药物剂量，观察其疗效及不良反应，必要时调整药物的治疗方案。随着抗血小板治疗在心脑血管疾病中广泛使用，我们期待更有效、更小副作用的新型抗血小板药物的出世，以期更有效地控制心脑血管疾病的危险因素，降低发病率、减少死亡率，更好地造福于人类。

[1]Franchi F，Angiolillo DJ，Verheugt FW，et al.Novel antiplatelet agents in acute coronary syndrome.Nat Rev Cardiol，2015，12：30-47.

[2]Baigent C，Kappelle LJ，Algra A，et al.Collaborative metaanalysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death，myocardial infarction，and stroke in high risk patients.BMJ，2002，324：71-86.

[3]Sudoyo AW.Aspirin Resistance and Its Importance.Acta Med Indones，2015，47：87-87.

[4]李江，刘文娴，马琛明，等.复方丹参滴丸在阿司匹林抵抗患者治疗中血小板聚集率的研究.中国新药杂志，2009，33：15-16.

[5]Schwartz KA，Schwartz DE，Barber K，et al.Non-compliance is the predominant cause of aspirin resistance in chronic coronary arterial disease patients.J Transl Med，2008，6：1-7.

[6]张海洋，赵强，徐元杰，等.西洛他唑治疗不能耐受阿司匹林的急性冠状动脉综合征患者的疗效与安全性.中华临床医师杂志（电子版），2013，11：9538-9541.

[7]Levine GN，Bates ER，Blankenship JC，et al.2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention.A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions.J Am Coll Cardiol，2011，58：44-122.

[8]Kolh P，Windecker S，Alfonso F，et al.2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization：the Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology（ESC） and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery（EACTS）.Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions（EAPCI）.Eur J Cardiothorac Surg，2014，46：517-592.

[9]Tantry US，Bonello L，Aradi D，et al.Consensus and update on the definition of on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate associated with ischemia and bleeding.J Am Coll Cardiol，2013，62：2261-2273.

[10]Franchi F，Rollini F，Cho JR，et al.Platelet function testing in contemporary clinical and interventional practice.Curr Treat Options Cardiovasc Med，2014，16：300-300.

[11]Alexopoulos D，Bhatt DL，Hamm CW，et al.Early P2Y12 inhibition in ST-segmentelevation myocardialinfarction：Bridging the gap.Am Heart J，2015，170：3-12.

[12]Amsterdam EA，Wenger NK，Brindis RG，et al.2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients with Non-STElevation Acute Coronary Syndromes：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.J Am Coll Cardiol，2014，64：139-228.

[13]Kunadian V，James SK，Wojdyla DM，et al.Angiographic outcomes in the PLATO Trial（Platelet Inhibition and Patient Outcomes）.JACC Cardiovasc Interv，2013，6：671-683.

[14]Bonaca MP，Bhatt DL，Braunwald E，et al.Design and rationale for the Prevention of Cardiovascular Events in Patients With Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background ofAspirin-Thrombolysisin Myocardial Infarction 54 （PEGASUS-TIMI54） trial.Am HeartJ，2014，167：437-444.

[15]Bhatt DL，Stone GW，Mahaffey KW，et al.Effect of platelet inhibition with cangrelor during PCI on ischemic events.N Engl J Med，2013，368：1303-1313.

[16]Roffi M，Patrono C，Collet JP，et al.2015 ESC Guidelines for the managementofacute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation：Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology（ESC）.Eur Heart J，2015，141：782-785.

[17]Welsh RC，Rao SV，Zeymer U，et al.A randomized，doubleblind，active-controlled phase 2 trial to evaluate a novel selective and reversible intravenous and oral P2Y12 inhibitor elinogrel versus clopidogrel in patients undergoing nonurgent percutaneous coronary intervention：the INNOVATE-PCI trial.Circ Cardiovasc Interv，2012，5：336-346.

[18]Goto S，Ogawa H，Takeuchi M，et al.Double-blind，placebocontrolled PhaseⅡstudies of the protease-activated receptor 1 antagonist E5555 （atopaxar） in Japanese patients with acute coronary syndrome or high-risk coronary artery disease.Eur Heart J，2010，31：2601-2613.

[19]O′Donoghue ML，Bhatt DL，Wiviott SD，et al.Safety and tolerability of atopaxar in the treatment of patients with acute coronary syndromes:the lessons from antagonizing the cellular effects of Thrombin -Acute Coronary Syndromes Trial.Circulation，2011，123：1843-1853.

[20]Wiviott SD，Flather MD，O′Donoghue ML，et al.Randomized trial of atopaxar in the treatment of patients with coronary artery disease:the lessons from antagonizing the cellular effect of Thrombin-Coronary Artery Disease Trial.Circulation，2011，123：1854-1863.

[21]Tricoci P， Huang Z，Held C， et al.Thrombin-receptorantagonist vorapaxar in acute coronary syndromes.N Engl J Med，2012，366：20-33.

[22]Morrow DA，Braunwald E，Bonaca MP，et al.Vorapaxar in the secondary prevention of atherothrombotic events.N Engl J Med，2012，366：1404-1413.

[23]Dinicolantonio JJ，Lavie CJ，Fares H，et al.Meta-analysis of cilostazol versus aspirin for the secondary prevention of stroke.Am J Cardiol，2013，112：1230-1234.

[24]Chen J，Meng H，Xu L，et al.Efficacy and safety of cilostazol based triple antiplatelettreatmentversus dualantiplatelet treatment in patients undergoing coronary stent implantation：an updated meta-analysis of the randomized controlled trials.J Thromb Thrombolysis，2015，39：23-34.

[25]Lin GM，Han CL，Zuo G，et al.Risk profile and benefits from GpⅡb-Ⅲa inhibitors among patients with ST-segment elevation myocardial infarction treated with primary angioplasty：a meta-regression analysis of randomized trials.Eur Heart J，2010，31：753-754.

Application of Antiplatelet drugs in cardiovascular and cerebrovascular diseases

Antiplatelet drugs； Clinical application

广东省科技计划项目（项目编号：2011B031800336）

518110 广东省深圳市，深圳市龙华区中心医院全科病房（关春丽、陈东晖），呼吸内科（粟连辉）；暨南大学附属第一医院心内科（陈冬冬、张爱东）；宝安区人民医院眼科（郝晓宁）

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.04.001

R54

A

1672-5301（2017）04-0289-06

2016-11-04）