巨噬细胞与代谢性炎症综合征的关系

徐丽娜 吴小翠 唐翠兰⋆

巨噬细胞与代谢性炎症综合征的关系

徐丽娜 吴小翠 唐翠兰⋆

在临床上，动脉粥样硬化、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝、肥胖这4种疾病常同时或相继发生。由此可见，四种疾病在发病机制上存在一定联系，而导致高比例的同时发生。随着研究进一步深入，巨噬细胞极化而导致体内慢性炎症是上述疾病的共有机制。因此，胡仁明等［1］将这四种疾病归纳为代谢性炎症综合征（MIS），并提出诊断标准，即将伴有四种代谢性疾病中≥2个的患者诊断为MIS。

1 巨噬细胞极化含义及其作用

众所周知，外界微环境的变化可使巨噬细胞在代谢性疾病中既能发挥促炎作用，也能发生抑炎作用［2］。而巨噬细胞这种功能上的改变即巨噬细胞极化。通常，抗炎性巨噬细胞称为M2类巨噬细胞（AAMs），而促炎性巨噬细胞称为M1类巨噬细胞（CAMs）［3］。M2类巨噬细胞是消瘦脂肪组中大部分的固定组织驻留型巨噬细胞，可促进脂肪组织的体内平衡，此类巨噬细胞仅表现出较弱的抗原提呈能力，表达CD11b、CD301和CD206，通过分泌白细胞介素-10（IL-10）和转化生长因子β（TGF-β）等下调免疫应答，主要发挥宿主组织修复功能，降低炎性反应。相反，在肥胖状态下，饱和脂肪酸、细胞因子、LTB4和γ干扰素等这些脂肪组织中的炎性调节剂会被释放出来，从而诱导巨噬细胞的极化形成促炎性M1类巨噬细胞。M1型巨噬细胞是一种专职抗原提呈细胞，不仅表达CD11b和F4/80还表达CD11c，并分泌诸多炎性因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞三稀B4（LTB4）及单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）等趋化因子，发挥宿主免疫功能，从而导致机体正常组织炎性损伤。

2 肥胖与代谢性炎症

据调查研究，我国近25%人口为超重和肥胖人群［4］。肥胖会增加脂肪肝、糖尿病、心血管疾病等代谢性疾病的发病率，甚至可能导致恶性肿瘤的发生发展［5］。肥胖本身就是一种炎性状态，是发生在脂肪细胞中的炎症［6］。研究发现肥胖患者血浆中的炎性细胞因子如TNF-α、IL-6和C反应蛋白（CRP）浓度升高［7］。一般正常脂肪组织中含有5%～10%巨噬细胞，但在肥胖患者中巨噬细胞含量增加至60%。TNF-α水平的增加是在肥胖中第一个发现的炎症信号［8］。M1型巨噬细胞分泌的炎性细胞因子通过激活c-Jun氨基末端激酶1（JNK1）和KB激酶β（IKKβ）激活炎症通路。

脂肪组织释放的炎性细胞因子可通过进入循环系统，影响多个组织脏器的功能。如TNF-α或IL-6可诱导肝脏的脂肪生成，使肝脏分泌的甘油三酯和极低密度脂蛋白（VLDL）增多，引起脂肪肝［9］。来源于脂肪组织的炎性细胞因子和趋化因子CCL2也能够作用于肌肉组织，诱导肌肉细胞发生胰岛素抵抗，降低肌肉组织的糖摄取和糖原生成［9］。胰脏中的NF-kB信号通路可被炎性细胞因子活化，使胰岛β细胞的存活和胰岛素的产生减少。

3 非酒精性脂肪肝与代谢性炎症

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发病率随着人们生活习惯的改变也在逐年升高。顾伟根等［10］研究显示，肥胖人群中，非酒精性脂肪肝的患病率达70%，明显高于体重正常人群。较多研究结果提示肥胖与肝脏中巨噬细胞大量增加而致的肝脏炎症发生有密切关联。巨噬细胞-Kupffer细胞（KCs）在肝脏中含量较多，占非实质细胞群体的20%～25%，其位于肝血窦内附于血管周围对外源性和有害颗粒物质进行清除。正常情况下，KCs细胞会对来源于肠道的通过肝门静脉进入外周循环的内毒素进行清除。而肥胖状态下，肠壁通透性增加，肠源性脂多糖等内毒素持续增加。而内毒素刺激KCs膜上脂多糖（LPS）受体CD14的表达，同时分泌多种促炎因子，最终引发肝细胞长期的脂肪变和不可逆的肝组织坏死性炎症，促进纤维化的进展［11］。在小鼠肝脏中通过化学方法删除KCs细胞，结果会保护小鼠免于形成因高脂饲料喂养而诱发的胰岛素抗性，这证实这些吞噬性细胞在代谢性疾病中发挥着重要作用。

另外，对肝脏有保护作用的脂联素（APN）是由脂肪细胞分泌的脂肪细胞因子，具有抗感染、抗肥胖作用［12］，而肥胖患者中APN呈低表达，且TNF-α呈高表达，并分别与胰岛素抵抗（IR）的程度呈负、正相关［13］。低APN血症不仅是NAFLD的重要特征，也是导致动脉粥样硬化（AS）的独立危险因素［14］。APN已经成为NAFLD与AS联系的纽带和心血管疾病防治的新靶点。

4 胰岛素抵抗与代谢性炎症

胰岛素抵抗发病机制中最主要的环节是巨噬细胞侵入白色脂肪组织中。而这一过程发生是慢性低度脂肪组织炎性反应进展的最重要的环节，也可能是胰岛素抵抗和动脉粥样硬化发展的共同机制［15］。Lee等调查发现，肥胖患者脂肪细胞分泌TNF-α、IL-6、白细胞介素-8（IL-8）、抵抗素增加，使全身呈现出长期低度炎症代谢紊乱状态，从而导致异常免疫应答而影响胰岛素和胰岛素受体发挥作用，这成为IR发生的根源，并以此参与到各种慢性疾病与代谢性疾病的发病机制中［16］。

炎性状态下IR的发生可能是以下2个途径：（1）通过激活炎性信号传导通路如JNK和IKKβ，会在抑制性位点上使胰岛素受体底物-1（IRS-1）发生磷酸化，抑制下游胰岛素的信号传导。因此，应用水杨酸类药物抑制IKKβ从而阻止抑制性IRS-1磷酸化的发生，可以终止炎性信号传导作用，而恢复胰岛素的敏感性。（2）胰岛素的作用还可因为炎性反应对各种代谢途径的调节间接受到影响，如生成脂肪酸这类“第二信使”，会促进IR的形成。

5 动脉粥样硬化与代谢性炎症

AS严重危害人类健康，是一系列缺血性心脑血管病的主要病理基础［17］。在肥胖患者体内脂肪组织中，增多的M1型巨噬细胞分泌的TNF-α、IL-6、MCP1等促炎细胞因子不仅诱导胰岛素抵抗的发生且促进AS［18］。现在越来越多的研究证明，AS是动脉壁对各种炎性损伤的炎性增殖反应，炎症在AS的发生发展过程中发挥重要的作用。

肥胖个体的血液循环内游离脂肪酸（FFA）含量上升，脂肪细胞体积增大，更多致炎因子分泌，使大量单核细胞渗入脂肪组织［19］。单核细胞粘附至内膜上，与内膜结合稳定的单核细胞便迁移进入内皮下间隙，在各种因子的介导下分化为M1型巨噬细胞。在动脉粥样硬化的研究中已证实介导巨噬细胞摄取氧化修饰低密度脂蛋白（ox-LDL）的主要受体是清道夫受体，清道夫受体的表达为动脉粥样斑块中泡沫细胞的形成以及病变发展的关键因素。B型清道夫受体包括CD36和B类1型清道夫受体（SRB1）2种亚型。CD36缺陷可以导致胰岛素抵抗，与T2DM的发病有关［20］。糖尿病患者长期处于高血糖状态，使单核细胞CD36表达上调，从而增加单核巨噬细胞清道夫受体的密度，大量单核细胞迁移进入内膜向巨噬细胞分化，巨噬细胞吞噬过量脂质后，可转化为泡沫细胞，导致动脉粥样硬化的病变程度加重。

6 总结与展望

巨噬细胞炎症损伤的开启是巨噬细胞极化作用而致的巨噬细胞的局部富集，从而导致诸如肥胖、NAFLD、T2DM、AS代谢性疾病的发生。而肥胖患者中M1型巨噬细胞增多，更易导致其他代谢性疾病的发生。综上所述，不难发现，每种疾病之间的发病机制存在相同处，故在治疗上，寻求异病同治而达到共同预防与治疗的效果。同时，国内研究应着重探寻可引起我国国民代谢疾病的体内慢性炎症标志物，从而在国民生活方式或遗传因素上予以相应干预，预防炎症的慢性进展达到减少代谢性疾病的目的。另外，可通过阻止巨噬细胞极化状态或抑制炎性因子的分泌作为辅助治疗，达到控制肥胖以减少代谢性疾病的发生。

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310053 浙江中医药大学（徐丽娜 吴小翠）310005 浙江中医药大学附属第二医院（唐翠兰）

*通信作者