甲状腺功能亢进症合并肝损害的研究进展*

邵 弯 闵晓俊

1湖北中医药大学，武汉 4300612湖北省中医院，武汉 430061

肝脏是人体重要的器官之一，参与体内多种物质代谢过程，同时也会被多种疾病所累及。甲状腺功能亢进症简称“甲亢”，是一种临床发病率较高的内分泌疾病，是因机体分泌甲状腺激素过多，从而出现的以基础代谢率升高、各个脏器高负荷运转为主要特征的临床综合征。甲亢可对全身多个脏器产生影响，当病情进展累及肝脏时可引起肝脏形态结构改变及功能异常，称为“甲亢性肝损害”。近年来，甲亢合并肝损害临床发病率不断升高，引起越来越多学者的关注，并进行了一系列的相关研究，现将有关内容综述如下。

1 临床表现

甲亢合并肝损害患者除广泛表现为易激动、烦躁失眠、心悸、乏力、怕热、多汗消瘦、食欲亢进、大便次数增多或腹泻、女性月经稀少等一系列甲亢症状外[1]，还会伴有肝功能受损的临床表现；若受损程度较轻，多表现为轻度的消化不良，如厌油、纳差、腹胀、乏力等，体格检查可有肝区轻度压痛或叩击痛，血清学检查可发现谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)等水平异常，若也可能无明显肝损害症状，以甲亢症状为主。肝功能受损严重，可出现黄疸，如瘙痒、尿黄、球结膜及全身皮肤黄染、肝脾肿大、肝功能异常等情况。但在临床中应注意，极少数患者甲亢症状易被肝功能受损的表现所掩盖，主要表现为乏力、纳差、恶心、腹泻、尿黄等肝功能不良症状而被误诊为“肝炎”，仅给予护肝治疗，病情不见好转。

2 病因及发病机制

甲亢在疾病发展过程中易出现肝功能损害，但甲亢引起肝功能损伤的原因尚不清楚，研究[2]表明其可能与以下多个因素相关：①甲状腺激素的直接毒性作用，由于肝脏对甲状腺激素的代谢、转化、排泄起到重要作用，20%的甲状腺激素在肝内降解，长期过多的甲状腺激素的代谢、转化不仅增加肝脏负担，也可能直接对肝脏产生毒性作用；②高基础代谢率，甲亢时全身组织处于代谢亢进状态，各组织器官高速运转，耗氧量增加，内脏动脉血流虽有所增加，但并不能完全代偿组织对氧的需求，造成肝脏相对缺氧，从而出现肝小叶中央区域细胞因供氧不足而坏死；③肝细胞营养不良，由于甲状腺激素的大量分泌，分解代谢亢进，肝糖原、必需氨基酸和维生素等营养物质消耗过多，造成营养不良，使肝细胞变性形成胆汁瘀积；④甲亢中Graves病为机体自身免疫性疾病，可造成机体其他组织和脏器的损伤，进而发生自身免疫性肝损害；⑤合并其他并发症，甲亢并发心力衰竭、感染和休克等，容易引起肝损害；⑥甲亢合并肝损害的发病率与甲亢患者的病程长短呈正比；⑦随着甲亢患者年龄的增长，甲亢合并肝损害的发病率越高[3]。

3 治疗

3.1 中医治疗

3.1.1 中药治疗 甲亢性肝损害属于祖国医学中“瘿病”、“胁痛”、“黄疸”等范畴。陈如泉教授认为甲亢性肝损害的治疗关键在于控制甲亢，同时辅以保肝治疗，其根据临床经验将甲亢合并肝损害主要分为肝胆湿热、肝火亢盛及气阴两虚3个主要证型，分别以茵陈蒿汤合五苓散、龙胆泻肝汤及生脉散合二至丸为基础方加减运用[4]。张曾譻教授[5]提出“甲亢之本在于脑”，并创立“健脑宁心、柔肝滋肾”治疗大法，以“健脑”为本治疗甲亢，即改善脑疲劳，调节脑垂体功能，使其恢复正常，从而调节甲状腺功能，并自行研制出纯中药制剂“甲安合剂”(茺蔚子、枸杞子、苦参、白芍、元参、生地、桂枝、土贝母等)，经近30年的临床验证，该方可明显改善甲状腺功能，总有效率达90%。马得权等[6]认为本病应以疏肝活血、益气养阴、清热化痰为主要治法，在常规甲亢治疗的基础上配以疏肝消瘿汤治疗，结果发现治疗组的甲状腺功能及肝功能水平均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。曹琳等[7]研究发现清肝愈瘿汤(虎杖、青黛、茵陈、金钱草、垂盆草、五味子、夏枯草、穿山龙、白花蛇舌草等)对甲亢性肝损害的症状及体征有明显改善作用，且治疗组的复发率较低。蔡欣蕊等[8]根据研究结果提出甲亢宁(生黄芪、麦冬、五味子、鳖甲、羚羊角粉、茵陈蒿、炒栀子等)对患者的甲状腺功能、肝功能及基础代谢率均有一定改善作用。侯博文[9]在临床研究中运用疏肝愈瘿合剂(柴胡、龙胆草、黄连、钩藤、夏枯草、浙贝母、生地等)治疗甲亢合并肝损害，结果提示治疗组总有效率高达90%。张煜等[10]在常规甲亢治疗的基础上配合康甲颗粒(黄芩、夏枯草、黄连、赤芍、丹参、天门冬、白芍、牡蛎、茯苓等)治疗，发现治疗组在改善患者症状、促进肝功能及甲状腺功能恢复等方面明显优于对照组(P<0.05)。周静等[11]将因宁片(黄芪、当归、生地、鳖甲等)分别以大、中、小剂量灌胃于甲亢合并肝损害模型大鼠，结果表明，因宁片能调节模型大鼠肝脏组织中甲状腺激素受体和Ⅰ型脱碘酶的基因表达，有效缓解模型动物肝损害。

3.1.2 外治法治疗 中医药治疗甲亢性肝损害不仅在中药内治上具有优势，外治方面也颇具特色，但治疗原则仍以控制甲亢为主。刘晶岩等[12]应用针刺治疗瘿病发现，与针刺前比较，针刺能有效改善瘿病临床症状。朱红梅[13]应用壮医药线点灸联合海藻玉壶汤治疗甲亢发现，治疗组总有效率显著高于对照组。崔鹏等[14]应用甲巯咪唑(MMI)联合甲肿一号方(苏子、厚朴等碾末混合)外敷于人迎、扶突穴发现，治疗组疗效明显优于单用甲巯咪唑。吴安等[15]运用甲消康贴治疗甲亢，结果发现治疗组总有效率明显优于对照组，且血清游离甲状腺素降低程度优于对照组。

3.2 西医治疗

3.2.1 抗甲状腺药物治疗 目前,临床运用的抗甲状腺药物(ATD)主要为丙硫氧嘧啶(PTU)与MMI[16]。其主要作用机制包括：①阻断T4、T3相互转化的过程；②免疫抑制作用，降低血液中甲状腺刺激性免疫球蛋白水平；③降低β受体介导的糖代谢。但在临床治疗时存在一定的矛盾，一方面ATD的使用会进一步加重肝损害，如丙基硫氧嘧啶会导致ALT、AST的升高，MMI则会加重黄疸指标；另一方面不服用ATD控制甲亢时，患者体内甲状腺激素持续高水平，又会不断加重肝损害[17]。

Neumann等[18]研究发现了一种有可能用于治疗甲亢的新药——NIDDK/CEB -52，是一种促甲状腺激素受体(TSHR)的拮抗剂。NIDDK/CEB-52可以抑制甲状腺激素以及甲状腺过氧化物酶mRNA的转录，从而缓解甲亢症状。虽然这种治疗方法只能控制症状而不能治愈疾病，但相对于PTU及MMI，其毒副作用更小。因此，TSHR拮抗剂的发现为甲亢的治疗提供新思路。

3.2.2131I放射治疗 饶胜芳[19]提出，甲亢时甲状腺摄取131I的剂量远高于其他组织，而肝脏吸收的131I剂量很少，131I在肝脏的停留时间不长，所以一般不会引起明显的肝细胞辐射损伤，其研究结果表明，经131I治疗后，患者不仅甲亢得到有效控制，肝功能也逐渐恢复。刘观鑫[20]将218例甲亢合并肝损害患者随机分为2组，分别予以131I与ATD治疗，结果发现131I组甲亢痊愈率及肝损害治愈率均高于ATD组，而肝损害加重率则较ATD组低，差异有统计学意义(P<0.01)。需要注意的是，对于甲亢合并轻度肝损害患者，131I治疗是安全有效的，可避免药物性肝损害的发生和病情加重，但对于重度肝损害，131I治疗可能会诱发甲亢危象[16]。

3.2.3 手术治疗 手术治疗的优点是可以迅速控制症状，促进肝功能恢复，但缺点在于部分患者术后可能会由甲状腺功能亢进转变为甲状腺功能低下(甲减)和(或)甲状旁腺功能低下。重度肝损害是手术治疗的禁忌证，故在临床应用中有一定局限[16]。

3.2.4 人工肝治疗 甲亢合并重度肝损害甚至肝衰竭时可予以人工肝治疗，即利用血液净化技术对患者的血浆进行交换或处理，清除其中的内毒素、胆红素、血氨等有毒物质，同时补充各种凝血因子。但一次的人工肝治疗仅能在短期内有效缓解患者的中毒症状，3～5 d后中毒症状会再次出现，且肝功能异常，因此需每隔3～5 d进行1次血浆置换[21-22]。

3.2.5 护肝治疗 在控制甲亢的基础上应配以护肝治疗，可予以患者还原型谷胱甘肽、甘草酸制剂、腺苷蛋氨酸等具有保肝降酶功效的药物，经上述治疗病情无明显好转者可予以糖皮质激素治疗，糖皮质激素具有抗感染、减轻细胞毒性反应、抑制免疫等作用，短期内能有效减轻甲亢临床症状、改善肝功能[23]。此外，尽量避免使用对肝功能有损害的药物，并嘱患者进食足够的营养及休息支持以促进肝功能的恢复。

4 结束语与展望

临床中，甲亢合并肝功能损害比较常见，且两者在临床表现上具有一定的复杂性及掩盖性，容易导致误诊、漏诊而加重病情。问诊时应详细询问病史，做好体格检查，发现有消瘦、乏力、心率增快等基础代谢率升高的症状，或有甲状腺肿大体征时，应想到甲亢性肝损害的可能，并及时完善甲状腺功能及肝功能检查。无论是中医还是西医治疗均应积极控制原发病，同时辅以护肝治疗，以取得标本同治的效果。

目前，关于甲亢合并肝损害的研究较多，但其发病机制尚不明确，仍需加大对甲亢合并肝损害的研究投入，并开展更深层次、更加前沿的相关研究以深入全面的了解本病的有关发病机制，从而更好的指导临床治疗，使治疗更具有针对性，提高临床疗效，更好的造福于患者。