不可逆电穿孔技术在治疗胰腺癌中的应用

宋家澍 王浩华 吕毅

·综述与讲座·

不可逆电穿孔技术在治疗胰腺癌中的应用

宋家澍 王浩华 吕毅

胰腺癌是最致命的癌症之一，也是消化系统中常见的恶性肿瘤，预后较差，患者1年与5年生存率仅6%～27%[1]。尽管手术切除是提高生存率的最佳途径，但大多数患者确诊时已属晚期而无法采取手术切除治疗。约20%的患者可进行手术切除，但他们的5年生存率低于20%[2]。目前临床上有多种局部消融方法用于治疗胰腺癌。化学消融、冷冻消融等物理消融技术虽然在前、中期疗效显著，但由于消融时缺乏选择性，对消融区域及邻近区域血管、神经、胆管等其他正常组织破坏较大，并未显著延长患者总体生存期[3-4]。随着电生理技术的发展，不可逆电穿孔(Irreversible electroporation，IRE)作为新的物理消融技术已逐渐应用于临床。有报道显示IRE的应用有利于提高患者的总体生存率，表现出广泛的应用前景，为胰腺癌的临床治疗提供新的思路。本文就IRE在胰腺癌治疗中的应用做一综述。

一、作用原理

IRE是一种依赖电场的非热消融技术。电穿孔是通过高压电作用于一个或多个消融探针产生微秒级电流脉冲[5]，形成电场使细胞膜的脂质双分子层发生纳米级穿孔，细胞膜渗透压随之改变。随着电场强度、作用时间的变化，这种细胞损伤由可逆的转变为不可逆的，离子平衡被打破，进而细胞启动凋亡程序并最终导致细胞的坏死与凋亡。IRE只作用于脂质双分子层，对膜蛋白等其他分子并无作用[6]。与传统的冷冻消融、射频消融技术不同，IRE对血管弹性纤维、胶原纤维及其他细胞基质等并无影响，能有效地保护血管、胆管等肿瘤周围的重要组织结构。因而IRE在治疗包绕重要组织结构的肿瘤时相比于其他消融方法有明显优势。近期的国内外研究报告显示，IRE除了直接损毁肿瘤外，还可使消融区域组织再生，同时在治疗后诱发抑制肿瘤生长的自身免疫，这可能与IRE技术消融时间短，在局部迅速释放大量肿瘤抗原有关[7]。

早在20世纪80年代初期，随着电生理技术的发展，Neumann等[8]首次将IRE技术作用于细胞以获得DNA分子。1988年Emami等[9]首次提出用IRE技术击穿细胞膜，使药物进入细胞，从而达到治疗癌症的目的。2011年10月IRE获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准应用于临床。2012年IRE获得欧洲共同体质量(CE)认证。2015年6月IRE在中国获批应用于临床。

二、适应证与禁忌证

IRE术前的准备工作包括常规的检查与CT扫描，以便确认患者肿瘤的大小、位置、类型，邻近的重要结构以及转移的可能性。目前为止的临床研究中，几乎所有进行IRE治疗的胰腺癌患者都处于局部进展期三期。Narayanan等[10]应用IRE于3例四期患者的手术。一般认为IRE消融技术应用于3～3.5 cm肿瘤的消融效果最佳。IRE的非热性与多探针的应用使得它在消融包绕血管、胆管、胰管等组织的肿瘤时有明显优势。

一般认为能产生电场的设备应用于人体会导致心律失常。应用IRE的同时有必要使用专用的设备以降低与心律相同的脉冲[11]。同时，IRE不能用于带有心脏起搏器或患有心律失常的患者。由于导电性，金属支架的存在可能会产生更多的损伤，因此金属支架应在术前摘去，否则可能会增加感染炎症的风险[12]。

三、有效性、安全性与可靠性

在基础研究方面，宁周雨等[7]比较了IRE、冷冻、射频3种消融技术消融兔胰腺移植瘤，术后实验兔全部存活。研究认为IRE在激发机体自身免疫、保护重要组织结构、预防并发症发生等方面相对冷冻与射频消融有优势，安全性优于射频与冷冻消融。Jose等[13]在裸鼠移植瘤模型上应用IRE技术的实验表明，使用IRE消融的裸鼠生存时间中位数较对照组显著延长(88 d比42 d)。Wagstaff等[14]在IRE应用于猪肾脏的研究中发现，IRE可以使消融区域温度升高，表明IRE并不排除热效应作用。

在临床研究方面，Yahya等[15]报道IRE相关并发症发生率为13%，相关病死率为2%。2013年Martin等[16]对54例IRE治疗的患者与85例只行放化疗治疗的患者进行了比较，发现IRE组具有更好的总生存期(20.2个月比11个月，P=0.03)，无进展生存期(14个月比6个月，P=0.01)和远端无进展生存期 (15个月比9个月，P=0.02)。Martin[17]的研究表明IRE的并发症发生率与对照组相比并未显著增加。2015年Martin等[18]在关于IRE临床应用的报道中指出，以IRE消融技术治疗200名局部进展期胰腺癌患者，不良事件发生率37%(74名患者发生149例次不良反应)，均为轻微的反应，无急性血管闭塞病例，病死率2%。IRE应用于胰腺癌的治疗较为常见的并发症有气胸、血肿、腹痛、胆汁渗漏、胰腺渗漏、十二指肠渗漏、十二指肠溃疡和血栓栓塞症。Martin等[16]报道，IRE消融技术联合放化疗治疗相比于只进行放化疗的对照组，总生存率明显提升。此外有数据指出，即使使用场强为1 300 V/cm的99组脉冲，每组脉冲持续100 μs，频率10Hz的情况下，在消融区域内仍有肿瘤细胞团块存活[20]。因此，IRE的远期安全性与可靠性仍有待更多的临床数据支持与完善。

四、小结

虽然IRE的临床应用尚处于初级阶段，但现有的研究已然表明，IRE可以有效地治疗胰腺癌。在治疗过程中，IRE技术在保护血管、胆管等重要组织结构，减少术后并发症与延长总生存期等方面有着其他治疗方法不可替代的优势。但由于IRE消融技术发展时间较短，在IRE理论的完善、衍生设备的研制与治疗参数的标准化等方面有待进一步研究。IRE终究属于姑息性辅助治疗手段，目前所用的电极插入路径并非最优化的选择。西安交大先进外科技术与工程中心正在致力于内镜下经十二指肠乳头向胰管导入电极，送抵病变胰腺区段，通过局部陡脉冲高压电场治疗胰腺肿瘤。相信全面优化后的IRE消融技术会成为临床治疗胰腺癌的重要手段。

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(本文编辑：屠振兴)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.03.017

710061 西安，西安交通大学第一医院肝胆外科(宋家澍、吕毅)；西安交通大学先进外科技术与工程研究所(王浩华、吕毅)

吕毅，Email: luyi169@126.com

2017-02-22)