单核巨噬细胞与乙型肝炎病毒感染的研究进展*

张洁 周振华 孙学华 朱晓骏 李 曼 张 鑫 高亚婷 高月求

上海中医药大学附属曙光医院肝病科 上海市中医临床重点实验室（上海，201203）

·综 述·

单核巨噬细胞与乙型肝炎病毒感染的研究进展*

张洁 周振华 孙学华 朱晓骏 李 曼 张 鑫 高亚婷 高月求△

上海中医药大学附属曙光医院肝病科 上海市中医临床重点实验室（上海，201203）

目的：巨噬细胞在炎症、纤维化、肿瘤发生中的作用越来越引起人们的重视。在我国，乙肝病毒感染是导致慢性乙型肝炎、肝硬化和肝癌的首要病因，因此探寻单核巨噬细胞这一类炎症浸润细胞在慢性乙型肝炎各阶段中的作用有十分重要的意义。巨噬细胞是固有免疫细胞的代表，可通过模式识别受体与乙肝病毒相互作用，分泌不同的细胞因子调节组织的炎症反应，且巨噬细胞在适应性免疫中亦发挥重要作用，巨噬细胞可调节T细胞功能，影响抗乙型肝炎病毒的免疫应答。

巨噬细胞；固有免疫；模式识别受体；乙型肝炎病毒

乙型肝炎病毒（HBV）的感染是慢性乙型肝炎、肝硬化和肝癌发生的首要病因，带来巨大健康危害和社会负担。固有免疫是机体抵抗病原体的第一道防线，也是适应性免疫发展的基础。固有免疫在抗乙肝病毒中的作用越来越得到重视。固有免疫可通过多种受体模式识别受体识别HBV，启动多样介质干扰HBV的病毒合成、释放、感染宿主等各个环节。单核巨噬细胞是固有免疫的重要组成部分，同时也在促进和维持适应性免疫中发挥重要作用。巨噬细胞的表面表达丰富的模式相关受体，可以直接结合病原体，并且随着吞噬作用进入溶酶体。这些吞噬型的模式相关受体包括清道夫受体（scavenger receptors）、巨噬细胞甘露糖受体（macrophagemannose receptors）和β－glucanreceptor等。其中TLRs在细胞信号的转导中发挥重要作用，是联系固有免疫和特异性免疫的纽带。同时巨噬细胞作为抗原提呈细胞，可与T细胞相互作用，调节T细胞功能，参与适应性免疫［1］。

1 单核巨噬细胞分类分化

1.1 巨噬细胞分类 依据巨噬细胞的活化方式可分为M1型和M2型巨噬细胞，在Th1型细胞因子干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等作用下，巨噬细胞极化成经典激活的巨噬细胞（CAM），即M1型巨噬细胞；在Th2型细胞因子IL－4（interleukin 4）、IL－10（interleukin 10）等作用下，极化成选择性激活的巨噬细胞（AAM），即M2型巨噬细胞。M1型巨噬细胞在清除病原体、促进炎症反应引起肝脏损伤中起作用，而M2型巨噬细胞在吞噬寄生虫、抑制炎症和肝脏损伤修复中起作用［2，3］。根据巨噬细胞的来源和移动性，肝脏内巨噬细胞可分为定居巨噬细胞，即Kupffer细胞和从肝外招募的髓系单核细胞来源的巨噬细胞，即单核源性巨噬细胞（MDM）［4］。

1.2 单核巨噬细胞分化 早期胚胎可以产生来自卵黄囊前体细胞并且终生存在的原始巨噬细胞；晚期胚胎可以在胎肝中形成单核－吞噬细胞，成年个体的Kupffer细胞起源于骨髓中的造血干细胞（HSCs，Lin-CD17＋Sca＋）［5］，是体内最大的一群组织定居细胞，占体内总组织定居巨噬细胞的80%，约占肝非实质细胞数总量的35%［6］。肝脏定居的Kupffer细胞和单核源性巨噬细胞在功能上存在差异，Kupffer细胞维持肝脏内环境稳态，单核源性巨噬细胞则具有免疫炎性［7］。

1.3 单核巨噬细胞标志分子 单核巨噬细胞因其有着谱系交叉，来源不清，界限不分明的特点，使之鉴定成为难题。成熟的单核细胞表达高水平的CD14分子和CD16分子，根据CD14和CD16表达强度的不同，可以将人类单核细胞分为CD14highCD16－和CD14＋CD16＋两个亚群。CD14highCD16－亚群被认为是经典的单核细胞，而CD14＋CD16＋类似于成熟的巨噬细胞。M1和M2型巨噬细胞都表达CD14分子，M1型巨噬细胞以IL -12high，IL-10low和产生IL-23为特征，表达调理素受体如FcR（CD16）等。而M2以IL-10high，IL-12low为特征，高分泌CCL17和CCL22，高表达CD206，且CD163仅表达在M2细胞表面［8］。Kupffer细胞多以CD68作为分子标志［9］，然而CD68并不仅仅表达在Kupffer细胞表面，在单核源性巨噬细胞表面亦有表达。因此不能仅依靠一个分子标志来鉴定单核巨噬细胞。

1.4 单核巨噬细胞免疫功能 单核巨噬细胞表达丰富的模式识别受体，可以识别吞噬病原体，同时巨噬细胞可分泌大量的细胞因子和趋化因子，导致组织炎症损伤。巨噬细胞作为一类重要的专职抗原提呈细胞，可向T细胞提供活化信号，启动T细胞介导的适应性免疫。巨噬细胞参在肿瘤免疫中也起着重要作用，肿瘤组织中有大量巨噬细胞浸润，与肿瘤的生长、转移、血管生成密切相关。

2 单核巨噬细胞在HBV感染中的作用

单核－巨噬细胞表达多种模式识别受体，包括Toll样受体（TLR）、清道夫受体（SR，CD163）、甘露糖受体（MR，CD206）等，是固有免疫中模式识别受体的代表。

2.1 单核巨噬细胞与模式识别受体 TLRs是一类主要表达在单核细胞上的模式识别受体，在早期宿主免疫中发挥重要作用，能广泛识别细菌、病毒、真菌和原虫等表面保守的病原相关分子模式（PAMP）。TLR2和TLR1或TLR6形成的二聚体能识别革兰阳性菌的脂肽成分，TLR4能识别革兰阴性菌胞壁成分脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），TLR5则能识别细菌鞭毛；TLR3、TLR7、TLR8和TLR9表达于细胞内，主要识别内涵体内化后的病毒双链RNA、单链RNA和原核DNA［10］。TLRs在病毒性肝炎的发生发展中发挥重要的作用。

慢性乙型肝炎（CHB）患者的单核巨噬细胞上TLR2和TLR4过表达，并且用TLR2和TLR4激动剂能促进Treg细胞活化发挥其免疫抑制功能，这可能是导致慢乙肝患者处于免疫抑制状态的因素之一［11］。在慢加急性乙肝肝衰竭患者上，TLR4阳性单核细胞较正常对照组高，可能是失控的TLR反应导致患者免疫功能紊乱［12］。

而在细胞实验中发现乙肝病毒及其组成部分：HBsAg、HBeAg、HBcAg抑制单核细胞上TLR样受体的表达。HBsAg抑制TLR2配体（pam3csk4），导致TLR2介导的巨噬细胞分泌细胞因子的功能下降［13］。HBeAg抑制单核细胞上TLR2的表达，HBeAg被证明通过破坏TLRs的胞内段TIR（Toll/IL-1 receptor）结构域，抑制TLRs信号通路的转导，且阻挡TIR介导的炎症转录因子：NF-λB和IFN-β的活化，从而诱导对乙型肝炎病毒的易感和感染的持续化［14］。HBeAg分别与CHB患者和健康对照组外周血单核细胞在体外共培养，发现CHB患者组TLR2和TLR4表达水平明显下降［11］。

CD163仅表达在单核-巨噬细胞（主要是Kupffer细胞和某些单核细胞）的细胞膜上，可作为巨噬细胞活化的标志物，具有抗炎、抗氧化的重要功能。可溶性CD163（sCD163）可作为肝硬化门静脉高压食道胃底静脉曲张破裂出血的预测参数，用来估测肝硬化患者总体存活率［15］。sCD163的表达水平与肝病严重程度（肝纤维化、肝硬化、Child-Pugh分级、MELD评分）和门脉压力相关，CD163的水平升高提示着病情预后不良［16，17］。

可溶性CD206（sCD206）主要表达在巨噬细胞和树突状细胞膜表面，与肝炎病毒感染和其他肝病密切相关。研究表明sCD206和sCD163可作为肝硬化或慢加急性乙肝肝衰竭患者预后的指标［18］。

2.2 单核巨噬细胞与细胞因子

2.2.1 干扰素 干扰素（IFN）是一类具有干扰病毒感染和复制，抗肿瘤和免疫调节作用的细胞因子。其中IFNα主要由单核巨噬细胞分泌［19］，而IFN-γ可激活巨噬细胞［20］。Bisheng Shi等发现未经抗病毒治疗的CHB患者外周血单个核细胞和pDC分泌IFNα的功能低下，体外研究发现HBsAg能抑制健康对照者外周血单个核细胞分泌IFN-α的能力［21］，HBeAg可上调单核细胞的B7-H1共抑制分子使T淋巴细胞分泌IFN-γ减少［22］。

2.2.2 TNF-α TNF-α是主要由单核巨噬细胞分泌的细胞因子，是一个强有力的炎性介质，具有促炎活性和免疫调节作用，能活化单核细胞和巨噬细胞，提高其杀伤活性，可诱导多种细胞趋化因子和黏附因子的表达。LPS和血浆中LPS结合蛋白形成复合物，再与单核巨噬细胞表面的相应受体结合，刺激单核巨噬细胞分泌TNF-α。TLRs激动剂可促进单核巨噬细胞活化，促使其分泌TNF-α，进而促进HCV、拉沙热病毒、麻疹病毒和水泡性口炎病毒感染极化的肝癌细胞［23］。HBsAg可以诱导单核细胞产生TNF-α和IL-10，而TNF-α和IL-10能抑制IFN-α的分泌。A20也被称为TNF-α诱导蛋白（TNFAIP3），是肿瘤坏死因子可诱导的早期应答基因。Yonghong Guo等发现慢加急性乙肝肝衰竭患者的A20＋单核细胞数量比肝纤维化（HC）患者高。在细胞实验上LPS的加入刺激THP-1细胞上调A20和IL-10的表达。慢加急性乙肝肝衰竭患者外周血单核细胞上的IL-10和TLR4水平与血清中IL-10、IL-12p70、及TNF-α水平，比普通的慢性乙型肝炎患者和健康对照组要高。A20水平的升高可能与CD14单核细胞的功能损害密不可分［12］。

2.2.3 IL-10 IL-10是M2型巨噬细胞分泌的抗炎细胞因子，在抑制免疫反应中发挥着重要作用。研究发现CHB患者血清中IL－10水平明显高于健康对照者。慢加急性乙肝肝衰竭患者外周血单核细胞IL-10和血清中IL-10水平均比健康对照者和HB患者明显升高，LPS刺激THP-1细胞IL-10的表达上调［12］。rHBeAg促使单核细胞分泌IL-10水平明显低于LPS处理组［24］。

3 单核巨噬细胞与T细胞

巨噬细胞作为专职抗原提呈细胞，在调节T细胞功能上发挥重要作用。相比成人感染HBV多数可自愈，母婴传播的患者则容易发展为慢性感染。Jeremy M.Kinder发现从母代老鼠身上传染的HBV损害了子代的CD8＋T细胞的功能，从而导致感染的慢性化，且这种CD8＋T细胞的功能损伤是肝脏的巨噬细胞介导的［25］。此外T细胞的分化、活化及发挥效应需要双信号的作用，即来自TCR的第一信号和来自共刺激分子的辅助调节信号。越来越多的研究表明，共刺激信号在调节T细胞应答方向中发挥至关重要的作用，合理地封闭或增强共刺激途径已经应用于肿瘤、病毒和寄生虫感染、移植排斥等领域的实验治疗研究中。共刺激分子可分为两大类，一类可诱导并增强T细胞对抗原的免疫应答，如B7.1（CD80）和B7.2（CD86），另一类则可诱导T细胞对抗原产生耐受，抑制T细胞发挥效应，又称为共抑制分子，如B7-H1和B7-DC等。其中，共抑制分子在诱导肝脏免疫耐受中发挥的作用是近年来关注的热点。Z39Ig是新近鉴定的对T细胞活化及存活有重要调节作用的B7家族相关分子，主要表达于单核巨噬细胞表面。慢性乙型肝炎患者的肝脏中Z39Ig＋巨噬细胞水平明显低于健康人；T细胞可通过分泌IFN-γ下调人单核巨噬细胞的Z39Ig水平而防止自身过表达，从而维持其抗病毒功能［26］。Yaping han等发现CHB患者单核细胞上的B7-H1水平高于健康人，且HBeAg阳性患者B7-H1水平高于HBeAg阴性患者。HBeAg可上调单核细胞的B7-H1，减少T淋巴细胞分泌IFN-γ，增加对IL-10和IL-4分泌［22］。

4 单核巨噬与HBV感染相关疾病

4.1 慢性乙型肝炎和肝纤维化 巨噬细胞与肝脏炎症、肝纤维化密切相关，众多实验证明巨噬细胞在肝纤维化中起着主导作用［27，28］，在肝脏炎症、肝纤维化区域通常有着大量巨噬细胞浸润，且巨噬细胞分泌的细胞因子对于调控肝纤维化亦有着重要影响，但对于巨噬细胞在肝纤维化进程中究竟起着促进作用，抑或缓解作用，目前认识尚不一。既往认为M1巨噬细胞促炎，M2细胞抗炎，然而M2细胞的不同分型M2a，M2b，M2c在纤维化中的作用亦不相同［29］。而在HBV感染所致纤维化中，文献报道巨噬细胞以促纤维化为主。Zhang JY对110例CHB患者（32例处于免疫耐受期，78例处于免疫清除期）的PBMC和肝穿组织进行分析，发现免疫清除期患者的PBMC和肝内CD16阳性巨噬细胞增加，其数量与ALT水平、HAI评分呈正相关，证实过度活化促炎症的CD16阳性巨噬细胞与CHB患者肝脏炎症和纤维化程度相关［30］。Ye H发现慢加急性乙肝肝衰竭患者的CD163阳性单核细胞频数和CD163 mRNA水平高于CHB患者和健康对照组，证实CD163阳性巨噬细胞乙肝感染预后相关［32］。MosesTBility等发现A2/NSG/Fas-huHBV转基因小鼠模型中持续感染的小鼠和CHB患者肝脏内M2巨噬细胞聚集，促进肝星状细胞活化，促进肝脏慢性炎症和纤维化［32］。

4.2 肝癌 巨噬细胞是肿瘤组织中浸润白细胞的主体［33］，在肿瘤发生发展中起着重要作用。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）即一类浸润于肿瘤组织的巨噬细胞，来源于外周血循环中不成熟的单核细胞，是一种倾向于M2型、具有免疫抑制表型、分化不完全的巨噬细胞。TAM分泌TGF-β和IL-10等免疫抑制因子，而具有免疫抑制作用。同时TAM表达CCL17、CCL22等趋化因子，促进肝癌侵袭和转移。TAM还可分泌多种介质促进肿瘤血管新生及上皮间质转化。Hao Wang等发现M1巨噬细胞促进肝癌细胞的转移［34］，Yeung OW H等往肝癌原位移植模型中注射M2型巨噬细胞后其肿瘤的体积和肺癌转移率明显增加，证实巨噬细胞促进肝癌的生长和侵袭性［35］。

TAM还可分泌多种介质促进肿瘤血管新生及上皮间质转化。De Palma发现一个表达酪氨酸蛋白激酶受体即酪氨酸激酶与免疫球蛋白和表皮生长因子同源域2（Tie2）的单核细胞群，称为TEMs（Tie2-expressing monocytes），能促进肿瘤血管生成和促血管生成因子（b－FGF、VEGF、MMP－9）表达［37］。肝癌患者的外周血TEM细胞数显著比乙肝肝硬化患者高，肿瘤组织内的TEMs的比例高于癌旁组织，TEMs占外周血单核细胞的比例与血浆中Ang-2浓度呈正相关；循环中TEMs数量的增加提示肝癌预后差、复发时间缩短，外周血中的TEMs是HCC患者预后的独立风险因素，由此可知TEMs可能通过血管生成素/Tie2信号促进肝癌患者肿瘤血管的生成，外周血TEMs的比例可作为乙型肝炎相关肝癌的生物标志物和肝癌患者术后的预后指标［37，38］。

5 中医药对巨噬细胞的调控作用

中药被认为在调节机体免疫方面有独特优势，中药这种作用的发挥，可能与巨噬细胞息息相关。众多文献探讨了中药与巨噬细胞的关系，如南沙参多糖被证明可以促进RAW264.7巨噬细胞系增殖［39］，而紫草素则被发现有巨噬细胞毒性，小剂量的紫草素即可导致明显的J774.1/JA-4鼠巨噬细胞系和鼠腹膜巨噬细胞毒性［40］。

中药在调控巨噬细胞介导的炎症方面表现不一，侧柏叶多糖［41］、南沙参多糖［39］、黄芪皂苷［42］等被证明可促进RAW264.7巨噬细胞系释放TNF-a，IL-6等细胞因子，提升巨噬细胞的活性，从而在提升巨噬细胞的吞噬功能，清除病原体感染。而淫羊藿水提物［43］，黄芪多糖［44］、隐丹参酮［45］被证明可抑制RAW264.7巨噬细胞释放NO、iNOS等炎症因子，从而抑制机体的炎症反应。有的中药则可以通过调控细胞因子细胞因子内环境而干预巨噬细胞极化方向，促使炎症的转归。如姜黄素［46］、牛蒡子苷元［47］可下调M1型巨噬细胞相关细胞因子释放，上调M2型巨噬细胞的标志，从而促使巨噬细胞由M1型转为M2型。

中药多糖在调节免疫，抑制肿瘤中的作用已经得到广泛的研究，而中药多糖对巨噬细胞亦有着调控作用，中药多糖可结合巨噬细胞表面的多种受体如甘露糖受体，TLR受体，从而发挥调节巨噬细胞的功能。侧柏多糖被发现可以调控巨噬细胞，促进NO，TNF-alpha，IL-6，and IL-12释放，并且侧柏叶多糖还可降低HBsAg和HBeAg的表达，干扰HBV DNA的合成［41］。

6 展望

单核源性巨噬细胞在各种模型所致的的急慢性肝衰竭中研究较多，在慢性乙型肝炎上的研究尚缺乏进一步的深入。单核巨噬系统因其有谱系交叉，来源不明，有着可变性和异质性的特点，使得巨噬细胞的分化过程，分类及其不同阶段的功能仍然模糊，界限不清。对于如何从巨噬细胞着手，控制CHB向肝纤维化和肝癌进展的研究缺乏。中药在调控巨噬细胞的极化，细胞因子释放，免疫识别上有着独特作用，将有可能为未来HBV感染相关疾病的预防、诊断和治疗提供新的思路和方法。

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2017－05－23 编辑：肖明中）

10.3969/j.issn.1005－0264.2017.03.022

国家＂艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治＂科技重大专项（NO.2012ZX10005004－002；NO.2012ZX－10005010－002－003）；国家自然科学基金（NO.81 81403354；81473629；81403351；81473477）；上海市科委科技支撑项目（NO.13401902900；16401970600）；上海市科委生物引导项目（NO.16401931300）；上海市进一步加快中医药事业发展三年行动计划项目（NO.ZY3－LCPT－1－1001；ZY3－CCCX－3－3029/3027/2006）；上海市科委扬帆计划（NO.14YF1411600）；中国肝炎防治基金会王宝恩肝纤维化研究基金（CFHPC20131045、CFHPC20131046）；上海市重中之重临床医学中心（中医肝病）、上海中医药大学中医学学科项目；△通迅作者，gaoyueqiu＠hotmail.com