雷诺嗪治疗房颤的疗效和安全性研究进展

李召鸿（综述） 杨水祥（审校）

综 述

雷诺嗪治疗房颤的疗效和安全性研究进展

李召鸿（综述） 杨水祥（审校）

雷诺嗪；抗心律失常药物；心房颤动；心脏复律

心房颤动（房颤，AF）是临床上最常见的心律失常，可引起脑卒中、体循环栓塞和致心律失常性心肌病等严重并发症[1,2]。尽管最近一些非药物治疗有一定进展，但是抗心律失常药物（AAD）仍然是房颤急性和长期治疗的主要选择。目前治疗房颤的AAD疗效不佳，房颤每年复发率可达40%～70%[3]。AAD也存在严重不良反应及患者耐受性差等问题，从而导致大多数患者自行中断药物治疗[3-5]。因此，发展更安全有效的AADs仍是亟待解决的问题[6,7]。近年来，雷诺嗪（Ranolazine）在房颤治疗中的疗效和安全性研究备受关注。来自临床和实验性研究的强有力证据支持雷诺嗪显著的抗心律失常作用，提示该药在房颤患者治疗中的潜在作用。最新研究表明，雷诺嗪单独应用或联合其他抗心律失常药物可更有效转复房颤和控制房颤心室率。本文综述了这方面的进展。

1 雷诺嗪治疗房颤的作用机制

首先，实验研究已提供了充分的药理学证据，雷诺嗪抗心律失常作用的基本电生理机制表现在抑制INa+峰值的同时可抑制复极期快速整流内向钾电流（IKr），选择性明显延长心房有效不应期（ERP），从而具有确切有效的抗房颤疗效，而对心室组织无明显抑制作用[8]。其心房选择性电生理作用，在一些临床情况下，包括心脏结构异常的患者，雷诺嗪已经显示具有房颤抑制效应，而无额外的药物性致心律失常或心脏外副作用[9,10]。

另外，对动作电位时程延长的患者（如心力衰竭、心肌肥厚、缺血性心脏病或使用胺碘酮等药物），雷诺嗪能减少室性心律失常和尖端扭转型室性心律失常的发生。这可能是由于该药能优先抑制心肌细胞和浦肯野纤维的晚钠电流，引起跨室壁复极离散度的减少；能抑制QTc延长和动作电位时限（APD）延长患者因晚钠电流增强而引起的早后除极，抑制复极晚期钠内流而发挥抗心律失常作用[11,12]。

2 雷诺嗪可有效转复和降低房颤的发生率

最新Meta分析显示，与对照组相比，雷诺嗪可显著降低房颤事件的风险（新发或复发房颤），其抗心律失常的疗效可与当前使用的AAD相媲美。在该组荟萃分析中，雷诺嗪可减少房颤发作的风险53%（OR=0.47，95%CI 0.29～0.76，P=0.003）。

另有两项研究通过对永久性、持续性或阵发性房颤患者7 d动态心电图的连续监测，报道了雷诺嗪对房颤负荷的影响。两项研究均显示房颤发作负荷明显减低（从 11.1%降至 8.9%，从 16.1%降至4.4%）。

还有两项随机对照（RCT）研究分析了雷诺嗪对近期发作房颤的药物复律疗效。荟萃分析结果表明，与单用胺碘酮相比，联合应用胺碘酮和雷诺嗪可增加成功复律的概率（OR=3.11，95%CI 1.42～6.79，P=0.004）。关于心脏复律的时间，与单用胺碘酮相比，联合应用雷诺嗪和胺碘酮，可显著缩短从给药到窦性心律恢复的时间（标准平均差-2.83，95%CI-4.69～0.97，P＜0.01）。

3 雷诺嗪联合胺碘酮可显著增强房颤复律疗效

雷诺嗪能增强胺碘酮对Na+通道的抑制，对房颤产生协同的治疗作用[13]。这种协同效应表现在药物与心脏钠离子通道之间的相互影响作用。雷诺嗪优先阻滞开放期钠离子通道，而胺碘酮主要阻滞钠离子的非活性期内流[14,15]。因此，在应用胺碘酮的基础上加入雷诺嗪可能对准备药物复律的患者具有重要的临床影响。

在一组Meta分析中，包括4个随机临床试验（3个单盲，1个开放）评价静脉应用胺碘酮的基础上口服雷诺嗪对房颤进行药物复律的作用。其中3项研究包括近期发作的房颤患者（＜48 h），使用单次胺碘酮1000～1500 mg；另一项研究专门针对心脏术后房颤（POAF）的患者，使用较低剂量胺碘酮加用雷诺嗪（500 mg+375 mg）。结果表明，与单用胺碘酮相比，在胺碘酮的基础上加用雷诺嗪口服，可显着增强房颤的复律疗效（OR=3.11，95%CI 1.42～6.79，P=0.0004），并且从给药到心脏复律的时间缩短了3 h。由于缺乏头对头的比较，值得注意的是，唯一比较雷诺嗪与胺碘酮的研究显示，雷诺嗪可使POAF的发生率降低34%。

一组包含593例患者的 6项RCT的Meta分析显示，与安慰剂相比，胺碘酮对近期发作房颤转复窦律的疗效提高44%[16]，而雷诺嗪潜在增强胺碘酮抗房颤的作用，使较低剂量的胺碘酮获得类似结果。胺碘酮的主要缺点是延迟作用，从而显著增加了转律的时间，可达6～24 h。最近一项包含1026例接受药物复律患者的前瞻性多中心研究发现，与标准单用胺碘酮治疗相比，加入雷诺嗪可显著加速窦性心律转复。

4 雷诺嗪联合β受体阻滞剂可降低心脏术后房颤发生

根据目前的指南，β受体阻滞剂是预防POAF发生的一线药物，而胺碘酮仅保留用于POAF的高风险患者[17]。最近的研究显示，在心脏围手术期使用雷诺嗪，可有效预防患者心脏术后房颤的发生（OR=0.29，95%CI 0.54～0.83）。这些研究中，几乎所有患者在应用β受体阻滞剂的基础上都加用了雷诺嗪（分别为100%、100%和70%），表明雷诺嗪可增加β受体阻滞剂的心脏围手术期房颤预防效果。因此，与其他抗心律失常药物相比，在标准β受体阻滞剂治疗的基础上加入雷诺嗪，可进一步降低POAF的发生率。

雷诺嗪降低POAF发作的疗效可能是由于其对触发活动的抑制。事实上，POAF的发病率与许多触发因素相关（包括但不限于交感神经输出增加、电解质异常、容量负荷超载、炎症和氧化应激等），这可能会增加触发活动和（或）异常自律性的增加。

5 雷诺嗪可增强其他抗心律失常药物的疗效

来自观察和实验性研究的强有力证据支持雷诺嗪的显著抗心律失常作用，其抗心律失常的疗效可与当前使用的抗心律失常药物（AAD）相媲美。最近的一项系统评价报告指出，当前使用的AAD，包括ⅠA类、ⅠC类和Ⅲ类药物，这些药物可将房颤的复发率降低20%～50%。最有效的是胺碘酮（OR=0.19，95%CI 0.14～0.27）[3]，其次是ⅠC 类药物（OR=0.36，95%CI 0.28～0.45），索他洛尔（OR=0.51，95%CI 0.43～0.60），决奈达隆（OR=0.59，95%CI 0.46～0.75）和美托洛尔（OR=0.62，95%CI 0.44～0.88）。强有力的证据表明，雷诺嗪抗心律失常作用及互补的电生理特性，可以安全增强其他抗心律失常药物的疗效（如Ⅲ类药物）。

AAD的许多不良反应与剂量相关，据报道联合应用较低剂量的多种药物可潜在地增加药物安全性和耐受性[18]。在一些RCT中发现，决奈达隆400 mg bid可中度减少房颤的发作，但由于其剂量相关性不良反应，在晚期心力衰竭患者中禁止使用。研究表明，联合应用雷诺嗪可产生协同作用并有效抑制钠离子依赖性通道[19]。HARMONY试验也表明，对阵发性房颤患者，决奈达隆（225 mg）联合应用雷诺嗪（750 mg）可显著降低房颤的发生[20]。

6 雷诺嗪的安全性良好

雷诺嗪在许多临床试验中均显示出良好的安全性，尤其是对结构性心脏病患者。最新Meta分析发现，雷诺嗪在死亡和主要安全性终点上与对照组没有任何区别（OR=0.99，95%CI 0.78～1.25，P=0.93）。关于 QTc 延长[21]、致室性心律失常[22,23]和低血压[24]方面的副作用，临床研究中也比较关注。低血压通常为AAD常见并发症，特别是在静脉内用药时。研究显示，雷诺嗪并未显著性增加低血压发生率[25]。但该研究只纳入了接受CABG手术的患者，所以患者更易发生低血压。另据报道低血压在治疗72 h内不太常见，并且对应用生理盐水反应较好。另外，对雷诺嗪与对照组进行比较，也并未发现QTc延长，没有患者出现明显的QTc延长以及因此而被迫中断雷诺嗪的应用。临床研究中并未发现雷诺嗪的致心律失常性作用，尽管雷诺嗪可轻微延长QTc。研究证实，雷诺嗪的治疗作用并不是急性冠脉综合征（ACS）患者心源性猝死的独立预测因子[24]。

目前的研究表明，雷诺嗪可明显减少房颤事件的发生，增加房颤患者的窦律转化率和缩短复律时间，并增加胺碘酮、β受体阻滞剂和其他抗心律失常药物的抗心律失常作用。总之，雷诺嗪是一种耐受性良好、不良反应少、疗效确实的抗心律失常新药，也是房颤患者治疗的一个有效选择，以及当前AAD的替代或补充应用的选择策略。

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The progress in the efficacy and safety of Ranolazine in the treatment of atrial fibrillation

Ranolazine；Antiarrhythmic drug；Atrial fibrillation（AF）；Cardioversion

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.11.004

R541.7

A

1672-5301（2017）11-0973-04

100038 北京市，北京世纪坛医院心内科

2017-04-23）

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